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Cancer Lett:NFX1-123在宮頸癌中高表達(dá)并促進(jìn)HPV16E6細(xì)胞生長(zhǎng)及端粒酶活性

文章背景簡(jiǎn)介  

高風(fēng)險(xiǎn)HPV是子宮頸癌(婦女中第四大最常見(jiàn)的癌癥)以及其它癌癥(如頭頸部癌癥)的誘因。在全世界所有癌癥中,有5%是由人類乳頭瘤病毒引起的。HPV相關(guān)癌癥中會(huì)普遍有病毒癌基因E6和E7的表達(dá),并且這些癌基因激活對(duì)癌癥發(fā)展有著至關(guān)重要的作用。

端粒酶是癌癥發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)重要因素。如果沒(méi)有端粒酶,一旦DNA隨著細(xì)胞分裂等進(jìn)程被嚴(yán)重縮短,就會(huì)觸發(fā)生長(zhǎng)停滯。在所有HPV相關(guān)癌癥中端粒酶都會(huì)被激活,從而延長(zhǎng)端粒DNA,避免細(xì)胞衰老,細(xì)胞凋亡和細(xì)胞危機(jī)。宮頸癌中端粒酶催化亞基hTERT的表達(dá)是由HR HPV E6決定的:HR HPV E6激活其表達(dá)從而通過(guò)端粒酶驅(qū)動(dòng)細(xì)胞永生化。HR HPV E6需要一些細(xì)胞蛋白來(lái)輔助調(diào)節(jié)hTERT和端粒酶活性,其中一種輔助蛋白就是NFX1-123。不過(guò),目前NFX1-123在正常宮頸或?qū)m頸癌中的表達(dá)及功能機(jī)制尚不完全清楚。

美國(guó)Vliet-Gregg 等人于2019年在《Cancer Letters》雜志上(IF 6.491,醫(yī)學(xué)1區(qū))發(fā)表了題為“NFX1-123 is highly expressed in cervical cancer and increases growth and telomerase  activity in HPV 16E6 expressing cells”的文章。該研究發(fā)現(xiàn)NFXI-123在HPV陽(yáng)性的子宮頸病變和癌癥中表達(dá)較高,并通過(guò)hTERT和端粒酶活性影響細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞周期。在HPV16陽(yáng)性宮頸癌細(xì)胞中敲除NFXI-123基因會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)減慢、hTRET降低。

所用到的主要方法

1.組織學(xué)分析

2.熒光激活細(xì)胞分選(FACS)分析

3.蛋白質(zhì)印跡分析

4.Real-time PCR

5.流式細(xì)胞術(shù)

文章主要內(nèi)容摘要

宮頸癌是由高危型人乳頭狀瘤病毒(HR HPV)引起的,是導(dǎo)致全世界婦女癌癥死亡的一個(gè)重要因素。HR HPV的兩個(gè)癌基因蛋白E6和E7會(huì)與宿主細(xì)胞蛋白結(jié)合進(jìn)而影響致癌蛋白及相關(guān)通路。在此之前,作者們發(fā)現(xiàn)了人乳頭瘤病毒16型E6(16E6)與宿主蛋白NFX1-123之間存在相互作用,并靶向性調(diào)控端粒酶和細(xì)胞永生化,且NFX1-123對(duì)于完全上調(diào)端粒酶活性是必需的。本文進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)NFX1-123在原發(fā)性宮頸癌中存在高表達(dá)。在體外,過(guò)表達(dá)NFX1-123的16E6陽(yáng)性細(xì)胞與僅有內(nèi)源性NFX1-123的16E6陽(yáng)性細(xì)胞相比,生長(zhǎng)活躍時(shí)間延長(zhǎng),衰老標(biāo)記染色減少,細(xì)胞周期加快。這與端粒酶活性增強(qiáng)和端粒酶催化亞單位hTERT的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。將人乳頭瘤病毒16(HPV16)陽(yáng)性的宮頸癌細(xì)胞系中的NFX1-123基因敲除后,隨著時(shí)間的推移,細(xì)胞生長(zhǎng)速度減慢,hTERT水平降低。在表達(dá)人乳頭瘤病毒E6的細(xì)胞中,NFX1-123的高表達(dá)可以使細(xì)胞活躍地生長(zhǎng),且隨著時(shí)間的推移hTERT的表達(dá)和端粒酶活性明顯增加。這些研究表明:NFX1-123在宮頸癌中高表達(dá)并增強(qiáng)HPV16E6陽(yáng)性細(xì)胞的端粒酶活性,促進(jìn)細(xì)胞活躍生長(zhǎng)并阻礙細(xì)胞衰老。

靶定HPV16 E6-P300的相互作用使p53活性恢復(fù)并抑制了HPV陽(yáng)性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生

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