經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月的鏖戰(zhàn)，新冠疫情逐漸得到了控制。2月18日，新增治愈首次超過(guò)新增確診。此后現(xiàn)存確診人數(shù)開(kāi)始逐日下降，到2月27日下午，現(xiàn)存確診人數(shù)已經(jīng)降低到了43284人，較上一日再降2413人。

老藥新用是本次抗疫的主力軍。很多抗病毒藥物都被證明對(duì)新冠肺炎有一定的治療效果。但是畢竟這些藥物不是針對(duì)新冠肺炎研發(fā)，很難憑借一己之力扭轉(zhuǎn)局勢(shì)。而進(jìn)行針對(duì)新冠病毒的新藥研發(fā)，似乎又過(guò)于漫長(zhǎng)。

老藥效果有限，新藥進(jìn)度緩慢。在這兩難的局面下，人工智能與新藥研發(fā)的結(jié)合，似乎找到了通往答案的又一種選項(xiàng)。

老藥新用治療新冠肺炎，雖然有效卻達(dá)不到特效藥級(jí)別

部分機(jī)構(gòu)做出可能對(duì)治療新冠肺炎有效的藥物預(yù)測(cè)（中成藥相關(guān)未列入）

2020年1月25日，由蔣華良院士、饒子和院士領(lǐng)銜，中科院上海藥物研究所和上�？萍即髮W(xué)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一批可能對(duì)新型肺炎有治療作用的老藥和中藥。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)快速表達(dá)了2019-nCoV水解酶（Mpro）并獲得了高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，隨后繼續(xù)利用虛擬篩選和酶學(xué)測(cè)試相結(jié)合的策略，重點(diǎn)針對(duì)已上市藥物以及自建的“高成藥性化合物數(shù)據(jù)庫(kù)”和“藥用植物來(lái)源化合物成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)”進(jìn)行了藥物篩選，發(fā)現(xiàn)了30多種可能對(duì)新冠病毒肺炎治療有效的藥物、活性天然產(chǎn)物和中藥。

這項(xiàng)工作成果是首批被篩選出可能對(duì)新冠病毒肺炎有效的藥物。30多種藥物中，包括了12種抗HIV藥物、2種抗RSV藥物、1種抗人巨噬病毒藥物、1種抗精神分裂癥藥物，1種免疫抑制劑以及其他一些藥物和活性天然產(chǎn)物。

在首批藥物披露之后，陸續(xù)有國(guó)內(nèi)外的研究團(tuán)隊(duì)披露了自己的分析結(jié)果。藥物類(lèi)型也主要集中在抗病毒藥物方面。在研究中發(fā)現(xiàn)的幾種藥物，比如李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)提出的阿比多爾、武漢病毒所提出的磷酸氯喹等，都在經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐之后，進(jìn)入了最新公布的《新型冠狀病毒診療方案（試行第六版）》。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中推薦的抗病毒藥物

老藥在臨床實(shí)踐中體現(xiàn)了自己的價(jià)值，但同時(shí)也不斷有聲音提醒，這些藥物雖然對(duì)新冠肺炎的治療有一定的幫助，但仍不是專(zhuān)門(mén)針對(duì)新冠病毒的藥物。在2月18日舉行的發(fā)布會(huì)上，鐘南山院士專(zhuān)門(mén)就磷酸氯喹的臨床使用發(fā)表了自己的看法。他表示雖然在臨床上有療效，但還是達(dá)不到特效藥的級(jí)別。

目前為止披露的研究機(jī)構(gòu)大多使用的都是傳統(tǒng)的方法，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)或者人工分析去尋找針對(duì)新冠病毒的特效藥。在如今的新藥研發(fā)領(lǐng)域，雖然很多傳統(tǒng)的方法仍然是研究中的金標(biāo)準(zhǔn)，但是同時(shí)也有很多新技術(shù)開(kāi)始加速新藥研發(fā)，尤其是人工智能技術(shù)的介入，讓新藥研發(fā)過(guò)程中處理數(shù)據(jù)的能力發(fā)生了質(zhì)的飛躍。那么在本次新冠肺炎特效藥的搜尋中，人工智能技術(shù)又能起到怎樣的作用？

實(shí)際上在老藥的搜尋方面，就已經(jīng)有企業(yè)用到了人工智能技術(shù)。位于英國(guó)的AI+新藥研發(fā)企業(yè)BenevolentAI就使用自己的人工智能技術(shù)找到了巴瑞替尼可能對(duì)新冠病毒有抑制作用。

本土的藥物研發(fā)企業(yè)也在積極尋找有效的治療方法，比如中國(guó)AI制藥領(lǐng)域的頭部企業(yè)、最近正在募集新一輪融資的晶泰科技，就以不一樣的思路切入研究并分享了成果，為抗擊疫情做出了自己的貢獻(xiàn)。

晶泰科技：從病毒的致病機(jī)制與分子結(jié)構(gòu)出發(fā)的老藥新篩，并加速安全高效、抗耐藥的創(chuàng)新藥研發(fā)

對(duì)晶泰科技來(lái)說(shuō)，AI模型+物理思維的深度結(jié)合才能同時(shí)滿(mǎn)足藥物研發(fā)速度與精確度的要求，而面對(duì)疫情最直接有效的藥物篩選策略，是以云端超算支持物理化學(xué)算法搭建病毒模型，再?gòu)慕Y(jié)構(gòu)出發(fā)，通過(guò)AI加速尋找到有抗病毒活性的FDA已批準(zhǔn)的上市藥物。

晶泰科技的優(yōu)勢(shì)是具備領(lǐng)先的量子物理藥物模擬算法、人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，并有橫跨多個(gè)云平臺(tái)的超算資源作為有力支撐，能夠在短時(shí)間內(nèi)完成大量高精度的藥物模擬計(jì)算。在新冠病毒數(shù)據(jù)尚不充足的情況下，晶泰科技可以從僅有的少量信息出發(fā)，從分子機(jī)理層面研究病毒的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)與感染機(jī)理，從而尋找阻斷感染、治療肺炎的有效途徑。

1月20日，NCBI首次公布了新型冠狀病毒的基因序列，這為構(gòu)造病毒的蛋白結(jié)構(gòu)模型提供了基礎(chǔ)。而從結(jié)構(gòu)出發(fā)的藥物篩選與設(shè)計(jì)是以計(jì)算為基礎(chǔ)的篩選方法中準(zhǔn)確性、成功率更高的方法。當(dāng)天，晶泰科技成立新冠研究小組，基于基因序列，以非典型性肺炎病毒的同源蛋白晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，對(duì)新冠病毒SARS-CoV-2上的關(guān)鍵蛋白搭建三維結(jié)構(gòu)模型，包括影響病毒復(fù)制過(guò)程的3CLpro和PLpro，以及與感染患者密切相關(guān)的Spike蛋白受體結(jié)合區(qū)。

2月2日，晶泰科技將這些高精度模型與大量的計(jì)算數(shù)據(jù)、研究結(jié)果發(fā)布在自媒體與公司網(wǎng)站上，數(shù)日內(nèi)被下載上千次。這些模型對(duì)研究病毒分子機(jī)理、設(shè)計(jì)與篩選提供了基礎(chǔ)。隨著研究的推進(jìn)，晶泰科技仍在不時(shí)更新可供同行下載的分享內(nèi)容。

基于這些模型，晶泰科技通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)病毒Spike蛋白與人體內(nèi)ACE2受體蛋白可以穩(wěn)定結(jié)合，且有較強(qiáng)的親和力。晶泰科技的首席科學(xué)家張佩宇博士告訴我們，這一點(diǎn)從計(jì)算層面驗(yàn)證了新型冠狀病毒具有較強(qiáng)的傳播力與人際傳播的可能性�；�于該計(jì)算方法，判定未來(lái)同類(lèi)病毒的人際傳播風(fēng)險(xiǎn)的分子層面量化模型評(píng)估或可在一天內(nèi)完成，可以幫助疫情一線(xiàn)研究者快速、多維預(yù)測(cè)疾病威脅。

在藥物研發(fā)的策略選擇上，晶泰科技在老藥新用篩選與新藥從頭設(shè)計(jì)兩個(gè)方向同時(shí)推進(jìn)著。老藥新用與傳統(tǒng)的新藥研發(fā)相比，推進(jìn)快，耗時(shí)短，藥物的穩(wěn)定性和安全性已經(jīng)通過(guò)多重實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。尤其是在針對(duì)突發(fā)傳染性疾病疫情的時(shí)候，該策略的優(yōu)點(diǎn)更加突出。在老藥新用的靶點(diǎn)選擇的過(guò)程中，晶泰科技決定聚焦病毒上的3CLpro、PLpro和Rdrp這三個(gè)參與病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的重要蛋白靶點(diǎn)。

張佩宇介紹說(shuō)，這三個(gè)靶點(diǎn)也是抑制非典(SARS)病毒與中東呼吸綜合征(MERS)病毒的良好靶點(diǎn)，并且由于他們存在于病毒而不是人體上，相對(duì)不容易造成嚴(yán)重的副作用。晶泰科技通過(guò)其自主開(kāi)發(fā)的人工智能藥物虛擬篩選平臺(tái)ID4（Intelligent Digital Drug Discovery and Development），對(duì)已獲FDA批準(zhǔn)的2900多個(gè)藥物分子和超過(guò)10000個(gè)中藥成分分子進(jìn)行了篩選，共得到了183個(gè)對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)有潛在抑制作用的候選分子。2月5日，晶泰科技又通過(guò)高精度的活性預(yù)測(cè)和結(jié)構(gòu)評(píng)估，將搜索范圍縮小到FDA上市藥中排名最高的38個(gè)分子。

“這一候選列表中的藥物還需要進(jìn)一步的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物模型去驗(yàn)證活性。出于科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，我們僅對(duì)同行公布了我們的篩選結(jié)果。”張佩宇介紹，目前，晶泰科技已經(jīng)購(gòu)買(mǎi)實(shí)驗(yàn)蛋白，正對(duì)老藥新篩的候選分子進(jìn)行生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

然而老藥新用的辦法有它自身難以克服的局限性。這些藥物并非針對(duì)冠狀病毒而設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，療效往往差強(qiáng)人意，另外也可能在治療新適應(yīng)癥時(shí)由于活性問(wèn)題導(dǎo)致劑量增加，而給患者帶來(lái)難以接受的副作用。例如最近報(bào)道的洛匹那韋/利托那韋（克力芝）和阿比爾多的臨床療效均不理想。而新藥研發(fā)時(shí)間周期更長(zhǎng)，研究窗口卻很短。張佩宇坦言，SARS 與MERS至今沒(méi)有開(kāi)發(fā)出有效的藥物和疫苗，其中一大原因是，在藥物研究進(jìn)入臨床之前，疫情已經(jīng)消退，無(wú)法找到足夠的患者入組完成臨床試驗(yàn)。晶泰科技希望通過(guò)其人工智能研發(fā)平臺(tái)，通過(guò)與其他藥企合作加速新藥的開(kāi)發(fā)，開(kāi)發(fā)安全高效并具有潛在廣譜抗冠狀病毒性質(zhì)的抗新冠藥物，在人類(lèi)與冠狀病毒的長(zhǎng)期戰(zhàn)役中發(fā)揮效力。

在新藥從頭設(shè)計(jì)上，晶泰科技選擇了冠狀病毒上的Spike蛋白及其他關(guān)鍵蛋白作為自己的突破點(diǎn)，它們被公認(rèn)是開(kāi)發(fā)抗病毒藥物有吸引力的靶點(diǎn)。

冠狀病毒的Spike蛋白簡(jiǎn)稱(chēng)S蛋白，其與人體ACE2受體蛋白的結(jié)合是新冠病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵。在SARS病毒和MERS病毒中，S蛋白也行使著類(lèi)似的作用。目前在研的疫苗產(chǎn)品中有很多都以S蛋白為基礎(chǔ)。另外在多肽和小分子藥物研發(fā)方面，如果能阻斷S蛋白與ACE2蛋白之間的結(jié)合，也能阻止新冠病毒感染人體細(xì)胞，從而達(dá)到治療效果。

值得一提的是，2月21日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所共享了新冠病毒S蛋白受體結(jié)合區(qū)域和ACE2形成復(fù)合物的2.5埃分辨率晶體結(jié)構(gòu)。晶泰科技將自己分子動(dòng)力學(xué)模擬優(yōu)化后的同源模型結(jié)構(gòu)與該晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)重合度很高，并且準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了關(guān)鍵殘基部位的構(gòu)象和氫鍵結(jié)合模式。而晶泰科技的相關(guān)結(jié)果早在2月2日就已經(jīng)發(fā)布，比實(shí)驗(yàn)方法快了接近3個(gè)星期，對(duì)小分子、疫苗和抗體開(kāi)發(fā)等具有類(lèi)似的指導(dǎo)意義。

在計(jì)算模擬了S蛋白和ACE2蛋白之間的相互作用之后，晶泰科技接下來(lái)進(jìn)一步研究了S蛋白和ACE2的表位，也就是這兩個(gè)蛋白直接接觸的位點(diǎn)，來(lái)揭示關(guān)鍵的多肽片段和氨基酸殘基。同時(shí)還用自由能微擾方法預(yù)測(cè)評(píng)估了表位上的氨基酸如果發(fā)生突變，會(huì)對(duì)病毒的傳染性、致病性有怎樣的影響。這一論文的預(yù)印本剛剛已在ChemRxiv網(wǎng)站上發(fā)表。

自由能微擾計(jì)算（FEP）是評(píng)估藥物小分子和靶點(diǎn)結(jié)合強(qiáng)度的一種高精度算法，是學(xué)界公認(rèn)計(jì)算親和力最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ㄖ�一，需要的�?jì)算量也很大。晶泰科技在這一方法的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)獨(dú)有的XFEP計(jì)算，通過(guò)結(jié)合AI算法的加速和優(yōu)化，效率和針對(duì)性都有進(jìn)一步提升�！拔覀儺�(dāng)時(shí)為這個(gè)項(xiàng)目抽調(diào)了很多資源，甚至還暫停了一個(gè)其他方向的研發(fā)項(xiàng)目來(lái)推進(jìn)這個(gè)事情。后續(xù)我們還可以做更多的計(jì)算，甚至把表位里的每個(gè)氨基酸都突變一遍。如果未來(lái)再遇到類(lèi)似的疫情，我們預(yù)期可以在一天之內(nèi)完成對(duì)所有關(guān)鍵突變的掃描。這樣就可以提早了解病毒可能發(fā)生的變異對(duì)其傳染性和致病性的影響，”張佩宇說(shuō)。

通過(guò)全面的蛋白突變分析，晶泰希望能提早預(yù)知病毒可能的突變情況，并在此基礎(chǔ)上篩選出活性、毒性和關(guān)鍵物理化學(xué)性質(zhì)最理想的候選，開(kāi)發(fā)安全高效、能夠應(yīng)對(duì)病毒耐藥性變異和具有潛在廣譜抗病毒性質(zhì)的藥物。要讓藥物兼顧如此之多的方面，可能只有人工智能技術(shù)才能但此重任。

“人工智能最大的優(yōu)勢(shì)，是可以顯著擴(kuò)大新藥的搜索范圍，以幾百萬(wàn)個(gè)有潛在活性的分子骨架作為篩選起點(diǎn)”，張佩宇表示，以AI+計(jì)算化學(xué)結(jié)合，綜合考慮多種關(guān)鍵性質(zhì)給候選分子打分，可以一步步接近最理想、最有希望研發(fā)成功的化合物�！拔覀�?cè)诤献鞯男滤幇l(fā)現(xiàn)項(xiàng)目中以這一方法篩選出的活性分子，都在細(xì)胞模型中得到了很好的驗(yàn)證，并且顯著縮短了研發(fā)時(shí)間。我們希望這一技術(shù)能在將來(lái)的抗病毒藥物研發(fā)中有所應(yīng)用。”

表位分析的部分主要通過(guò)計(jì)算物理、計(jì)算化學(xué)的方式來(lái)拿到這些結(jié)構(gòu)，而針對(duì)表位推薦抗體或多肽，就要用到更多人工智能的方法了。比如在疫苗研發(fā)方面，什么樣的抗原能與MHC（主要組織相容性復(fù)合體，其蛋白產(chǎn)物就是HLA抗原）分子之間有更好的相互作用，就可以使用AI的方式去預(yù)測(cè)。

在抗體藥物研發(fā)方面，AI可以根據(jù)抗體文庫(kù)中獲取的信息進(jìn)行建模，然后進(jìn)一步進(jìn)行親和力的計(jì)算，幫助提高抗體的活性。傳統(tǒng)方法提高抗體的活性會(huì)選擇使用隨機(jī)突變的方法，成功率比較低。AI建�？梢詭椭�發(fā)現(xiàn)最有利的突變位點(diǎn)，再通過(guò)定點(diǎn)突變直接將藥物的活性提高。

在本次疫情的相關(guān)研究中，晶泰科技已經(jīng)與多家研究機(jī)構(gòu)、藥企建立合作，開(kāi)始進(jìn)行下一步的工作，同時(shí)也在加速多個(gè)藥企的新冠相關(guān)的研發(fā)項(xiàng)目。晶泰科技已經(jīng)訂購(gòu)了自己分析出的小分子的樣品和實(shí)驗(yàn)用蛋白，正著手與具備P3評(píng)級(jí)的合作單位開(kāi)展進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

2月17日下午，國(guó)務(wù)院應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒感染肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制的新聞發(fā)布會(huì)上，明確了磷酸氯喹在治療新冠肺炎臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出的治療效果。隨后在2月19日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，磷酸氯喹就已經(jīng)作為抗病毒治療的可選方案之一被納入。

而在這些消息出現(xiàn)之前，晶泰科技已經(jīng)與眾生藥業(yè)開(kāi)展了合作，成立氯喹研究攻關(guān)小組，通過(guò)自己的藥物模擬技術(shù)基礎(chǔ)對(duì)氯喹治療新冠肺炎的分子機(jī)理進(jìn)行了研究。2月18日，在國(guó)家相關(guān)機(jī)構(gòu)剛剛宣布氯喹療效之后，晶泰科技就發(fā)布了自己的研究結(jié)果。

晶泰科技利用分子層面的模擬和計(jì)算對(duì)氯喹可能的作用機(jī)制進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬，嘗試解析氯喹治療新冠肺炎的的基本機(jī)理和有效結(jié)合模式，再結(jié)合目前的文獻(xiàn)報(bào)道，列出了氯喹治療新冠肺炎的四種可能機(jī)理。其中，晶泰科技提出“氯喹通過(guò)PLpro抑制新冠病毒的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程”的新的可能機(jī)理，并對(duì)已有的“氯喹通過(guò)干擾ACE2的末端糖基化來(lái)削弱病毒與受體的結(jié)合”的假說(shuō)使用計(jì)算和模擬的手段加以驗(yàn)證。晶泰科技目前已經(jīng)與眾生藥業(yè)開(kāi)展合作，加速推進(jìn)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

張佩宇說(shuō)，“AI模型結(jié)合量子物理、計(jì)算化學(xué)的藥物模擬技術(shù)在這次疫情響應(yīng)的初期發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，幫助我們提高了預(yù)測(cè)的速度、精確度和篩選的廣度，為研發(fā)決策提供支持，讓我們可以在接下來(lái)的研究中把有限的實(shí)驗(yàn)資源用在刀刃上�！贝饲�，晶泰科技的晶型預(yù)測(cè)、藥物固相設(shè)計(jì)與篩選技術(shù)已經(jīng)為包括輝瑞在內(nèi)的幾十家藥企提供服務(wù)，并在AI驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)領(lǐng)域的合作中取得里程碑進(jìn)展。這次緊急的研發(fā)任務(wù)也讓這支團(tuán)隊(duì)積累了更多抗壓經(jīng)驗(yàn)，在較短的時(shí)間內(nèi)完成了大量多維度的研究工作。

在研究中前行，為未來(lái)的疫情預(yù)先做好準(zhǔn)備

無(wú)論是疫苗還是新藥，完成臨床前相關(guān)研究才只是邁出了第一步，后續(xù)需要經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)證明安全性和有效性之后，才能最終獲批上市。對(duì)于像本次新冠病毒肺炎這樣發(fā)展迅速的疫情，一直有人質(zhì)疑現(xiàn)在開(kāi)始從分子研發(fā)新藥是否只是資源的浪費(fèi)。

首先，對(duì)于AI+新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，研究本來(lái)就是自己發(fā)展中的一部分。本次疫情中處理的數(shù)據(jù)將會(huì)被這些企業(yè)沉淀下來(lái)，成為自己結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中的一部分，在未來(lái)發(fā)展的某個(gè)階段可能還會(huì)再有用處。同時(shí)這種事件緊任務(wù)重的突發(fā)事件，也正是他們訓(xùn)練自己團(tuán)隊(duì)和算法的好機(jī)會(huì)。

除此之外，晶泰科技也坦露了自己對(duì)未來(lái)的擔(dān)憂(yōu)。

張佩宇認(rèn)為，這次疫情是對(duì)中國(guó)藥物研發(fā)行業(yè)快速響應(yīng)能力的最直接的考驗(yàn)，也暴露了行業(yè)在傳染性疾病研究方面積累的薄弱�！肮跔畈《炯易逡呀�(jīng)產(chǎn)生了七種可傳人的變種，下一次爆發(fā)可能只是時(shí)間問(wèn)題。相信在這次疫情之后，中國(guó)制藥行業(yè)的關(guān)注點(diǎn)會(huì)從少數(shù)幾個(gè)重磅靶點(diǎn)擴(kuò)展到更廣泛的疾病研究范圍。以長(zhǎng)遠(yuǎn)為計(jì)，開(kāi)發(fā)更具針對(duì)性的廣譜抗病毒藥物，才能從根本上制約類(lèi)似疫情未來(lái)可能帶來(lái)的危害。同時(shí)，我們也看到，疾病的迅速傳播與疾病的研究也越來(lái)越不只局限在國(guó)境線(xiàn)之內(nèi)。應(yīng)對(duì)這類(lèi)突發(fā)的公關(guān)衛(wèi)生事件需要全球科學(xué)家的共同努力與合作。”

在我們與其他研發(fā)型企業(yè)對(duì)話(huà)時(shí)，也獲得了相同的答案。目前的努力可能在本次疫情上發(fā)揮不出自己的作用。但是在更遠(yuǎn)的未來(lái)，如果疫情卷土重來(lái)，或是又有更棘手的冠狀病毒出現(xiàn)，這些研究將成為基石，幫助我們?cè)谖磥?lái)可能發(fā)生的疫情中，占據(jù)更大的優(yōu)勢(shì)。

作者：郝翰