2020年開年第一天，澤璟制藥在官方微信公眾號(hào)宣布了一條重磅消息：甲苯磺酸多納非尼（ 簡(jiǎn)稱“多納非尼”）一線治療晚期肝細(xì)胞癌III期的臨床研究結(jié)果顯示，多納非尼達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)以及安全性結(jié)果。

更引發(fā)業(yè)界關(guān)注的是，在單藥頭對(duì)頭的“Battle”中，多納非尼顯示出相比索拉非尼（德國拜耳開發(fā)，全球首個(gè)批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞癌的一線治療用藥）更優(yōu)的生存獲益和安全性。

換句話說，高一的多納非尼與已畢業(yè)的索拉非尼一同參加高考，但前者分?jǐn)?shù)比后者高。

這對(duì)于澤璟制藥乃至國內(nèi)肝細(xì)胞癌用藥市場(chǎng)來說，無疑是一則振奮人心的消息，在一定程度上，也宣告了澤璟制藥的創(chuàng)新大戰(zhàn)“首戰(zhàn)告捷”。若多納非尼按照既定的步驟在2020年一季度申請(qǐng)NDA（新藥上市許可申請(qǐng)），其將有望成為國內(nèi)首個(gè)國產(chǎn)肝細(xì)胞癌一線藥物。

回歸到澤璟制藥這家企業(yè)，自2019年6月科創(chuàng)板上市申請(qǐng)獲受理之后便一直受到不小的關(guān)注。四年虧損超10億、氘代藥物“潛力股”、市場(chǎng)空間大……行業(yè)給澤璟制藥打出的標(biāo)簽不在少數(shù)。這家成立僅11年的年輕企業(yè)也十分爭(zhēng)氣，其是科創(chuàng)板第一家未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)，也將成為推出國內(nèi)首個(gè)氘代藥物的玩家。

“尷尬”的多納非尼

澤璟制藥的豐富產(chǎn)品線常常為行業(yè)所稱道。目前，澤璟制藥正在開發(fā)11個(gè)創(chuàng)新藥物，其中有3個(gè)處于II/III期臨床試驗(yàn)階段，2個(gè)處于I期臨床試驗(yàn)階段，2個(gè)處于IND階段，還有4個(gè)處于臨床前研發(fā)階段。

這些產(chǎn)品線集中覆蓋在腫瘤、慢性肝病、血液疾病。而上文提到的多納非尼，是澤璟制藥最核心，也是進(jìn)展最快的產(chǎn)品。

可以說，澤璟制藥選擇了一條極具前景，又極具挑戰(zhàn)性的賽道。

以多納非尼適應(yīng)癥“肝細(xì)胞癌”為例，它是一種高死亡率的原發(fā)性肝癌，位于我國常見惡性腫瘤第四位，死亡率僅次于肺癌。數(shù)據(jù)顯示，在中國，原發(fā)性肝癌每年新發(fā)病人約有 46.2萬人，每年死亡人數(shù)達(dá)到42.2萬人。

這歸咎于肝細(xì)胞癌自身的特性。通常，肝細(xì)胞癌起病“低調(diào)”，早期甚至可能沒有任何癥狀或體征表現(xiàn)。大多數(shù)患者發(fā)病時(shí)，已經(jīng)處于肝癌局部晚期，或是已經(jīng)癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，也很難通過手術(shù)去挽救病情。

這也給肝細(xì)胞癌的治療藥物研發(fā)帶來了困難，因此直至今日，全球范圍內(nèi)針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌的治療藥物都屈指可數(shù)。目前，經(jīng)審批上市的晚期肝細(xì)胞癌一線靶向藥僅有兩款——德國拜耳的索拉非尼和日本衛(wèi)材的侖伐替尼。索拉非尼率先通過審批，并于2008年7月在中國獲得肝細(xì)胞癌的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。

這對(duì)于彼時(shí)剛成立的澤璟制藥來說，無異于重金下注。它的考驗(yàn)一方面來源于前方鮮有的先行者經(jīng)驗(yàn)，另一方面還在于索拉非尼強(qiáng)勁的市場(chǎng)占有率。

相比十余年前，“無藥可用”的晚期肝癌患者一年生存率不足5%、平均壽命不足3個(gè)月，索拉非尼的出現(xiàn)，給他們帶來了極大的希望，也讓其持續(xù)穩(wěn)坐一線肝細(xì)胞癌靶向藥物治療的“王座”地位。2018年，索拉非尼在中國的銷售額為7.1億元，占一線肝細(xì)胞癌靶向治療藥物市場(chǎng)份額的87.7%。

更難的還在后面。在索拉非尼進(jìn)入中國后的十年，侖伐替尼在中國獲批上市，其以低于索拉非尼的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，分食了剩余不多的一線肝細(xì)胞癌靶向治療藥物市場(chǎng)份額。

2018年，侖伐替尼在中國的銷售收入1億元，占據(jù)一線肝細(xì)胞癌靶向治療藥物市場(chǎng)份額的12.3%。

相比較而言，侖伐替尼的中位總生存期與索拉非尼相近、客觀緩解率優(yōu)于索拉非尼，患者在費(fèi)用方面壓力也相對(duì)小。不過，索拉非尼也存在其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)——2017年，其已經(jīng)被納入醫(yī)保目錄。

這讓多納非尼處在了一種尷尬境地。當(dāng)市場(chǎng)被高度壟斷的時(shí)候，需要做到“同類最佳”，才有機(jī)會(huì)在國際巨頭的夾擊中殺出血路。

不僅如此，業(yè)界對(duì)于多納非尼上市后的期待，很大程度會(huì)落腳在治療晚期肝細(xì)胞癌的費(fèi)用上。

在小分子靶向藥的產(chǎn)業(yè)鏈條上，患者是消費(fèi)終端�；颊叩闹Ц哆x擇很大程度上受到醫(yī)保的影響。對(duì)于價(jià)格相對(duì)較高的小分子靶向藥來說，納入醫(yī)保目錄對(duì)于提高藥物對(duì)患者的可及性、增加藥品收入有著重要意義。此外，因?yàn)槟[瘤談判藥物不涉及藥占比，若能夠進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，則意味著多納非尼有了更迅速進(jìn)入到醫(yī)院的渠道，也有了更大商業(yè)化前景。

從國家近年來針對(duì)小分子抗癌藥的諸多動(dòng)作來看，多納非尼值得對(duì)此抱有希望。2018年，抗癌藥品準(zhǔn)入專項(xiàng)談判納入17個(gè)抗癌藥物，其中，小分子靶向藥物達(dá)到12個(gè)，占總數(shù)的70.6%。

氘代藥：刀尖上起舞

“中國最缺的不是最新最貴的藥物，而是那些已經(jīng)在歐美廣泛使用而國內(nèi)絕大部分患者還很難獲得的新藥�！�2009年，澤璟制藥創(chuàng)始人盛澤林定調(diào)公司“首先開發(fā)針對(duì)中國市場(chǎng)的me-better新藥和高難度生物類似藥”，他的打法是通過氘代藥物進(jìn)行創(chuàng)新。

目前，在澤璟制藥研發(fā)管線中，包括多納非尼、杰克替尼和奧卡替尼等小分子候選新藥都是屬于氘代藥。

簡(jiǎn)單來說，氘代藥就是把藥物活性分子上的氫原子（H）替代為氘原子（D或2H），這一過程被稱為“氘代”。這樣看似“隨意”的替換，造就了氘代藥與其他新藥迥然不同的“江湖地位”。

有研究表明，對(duì)照藥物經(jīng)過氘代修飾后，氘代藥物可以實(shí)現(xiàn)改善藥物代謝的作用，包括延長(zhǎng)藥物的半衰期、降低毒性或減少不良反應(yīng)等。

比如多納非尼就是將索拉非尼分子上的一個(gè)甲基取代為三氘代甲基，從而形成全新藥物結(jié)構(gòu)，這個(gè)藥物與索拉非尼具有相似的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，但是具有更佳的藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)特性。

也就是說，每一個(gè)氘代藥物的背后都存在一個(gè)“原型藥物”，但前者的藥物表現(xiàn)會(huì)優(yōu)于后者。

除多納非尼外，澤璟制藥的杰克替尼及奧卡替尼就是在吉利德的momelotinib和阿斯利康的奧希替尼基礎(chǔ)上的氘代產(chǎn)物，這兩款藥物目前多個(gè)適應(yīng)癥都已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

氘代藥物不是陌生概念。早在20世紀(jì)60年代，科學(xué)家們就已經(jīng)開始研究氘代藥物可能具有不同于原藥的藥理作用產(chǎn)生興趣，但自2008年至今，全球經(jīng)過獲批上市的氘代藥物僅有丁苯那嗪一種。有行業(yè)人士分析，多納非尼極有可能憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)成為全球第二個(gè)上市的氘代藥物。

然而，有多位醫(yī)藥領(lǐng)域投資人表示，氘代藥本身不具有太高的技術(shù)壁壘，無需被過度吹捧。“企業(yè)從事氘代藥研發(fā)，體現(xiàn)的是其背后的商業(yè)策略�！�

這和氘代藥物的“專利問題”密切相關(guān)。在行業(yè)看來，氘代藥物是突破化合物的一大利器。氘代藥物是在原有化合物和晶體的基礎(chǔ)上進(jìn)行升級(jí)創(chuàng)新，所研發(fā)出來的藥物能夠具備更好的藥效，在產(chǎn)品層面無疑是被認(rèn)可的，但從另一角度來說，氘代藥也容易陷入專利糾葛。

在2017年，美國一家制藥公司Concert就把Incyte 的Alopecia Areata藥氘代后推上二期臨床，但后來卻收到來自Incyte的一紙侵權(quán)訴訟。雖然美國專利商標(biāo)局在后來給出“不侵犯原藥專利”的判決結(jié)果，但對(duì)于全球諸多氘代藥研發(fā)企業(yè)來說，這可能始終是懸在頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍。

澤璟制藥也在招股書中提到，“氘代藥物涉及可能存在和對(duì)照藥物專利及其知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面的訴訟，及其他索賠或法律程序的風(fēng)險(xiǎn)�！�

這樣看來，澤璟制藥選擇氘代藥研發(fā)似乎是在“刀尖上跳舞”。不過，資本似乎并不將其視為一顆定時(shí)炸彈�！巴顿Y方看重的是他們的創(chuàng)新思路，以及產(chǎn)品自身的優(yōu)越性。”盈科資本投資總監(jiān)王利軍稱。

作為澤璟制藥的B輪領(lǐng)投方，北極光創(chuàng)投看中的是氘代技術(shù)為企業(yè)爭(zhēng)取的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)時(shí)間窗�！凹夹g(shù)本身并不是我們加注的最重要原因�！北睒O光創(chuàng)投執(zhí)行董事宋高廣對(duì)億歐大健康表示，“如果多納非尼盡快上市，預(yù)計(jì)能夠在中國擁有4-5年的商業(yè)化窗口，這是其從事氘代藥物研發(fā)的優(yōu)勢(shì)�！�

宋高廣預(yù)判的底氣來源于索拉非尼和侖伐替尼兩位先行者的專利期保護(hù)年限。據(jù)查，索拉非尼的晶型專利保護(hù)期2025年9月過期，而侖伐替尼的晶型專利保護(hù)期到2024年12月。

澤璟“自救”

盛澤林很清楚澤璟制藥未來將要面臨什么。

一旦索拉非尼和侖伐替尼的專利保護(hù)期到期，澤璟制藥進(jìn)展最快的多納非尼面臨的將不再是兩位競(jìng)爭(zhēng)者，而是大批仿制藥的“入侵”。

在澤璟制藥的招股書中也寫道：

多納非尼獲批上市銷售后，將與目前肝細(xì)胞癌一線治療藥物索拉非尼及侖伐替尼直接競(jìng)爭(zhēng)，也將與索拉非尼及侖伐替尼各自專利到期后的仿制藥展開市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。不僅如此，索拉非尼與侖伐替尼相比多納非尼可能會(huì)擁有先行者優(yōu)勢(shì)，這兩款產(chǎn)品市場(chǎng)教育與準(zhǔn)入分銷都更為成熟， 可能會(huì)加劇多納非尼面臨的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

前有“古人”，后有“追兵”。僅從當(dāng)下來看，針對(duì)肝細(xì)胞癌的藥物中，還有卡博替尼、Keytruda等二線藥物，雷莫蘆單抗等針對(duì)索拉非尼耐藥的替代藥物，以及貝伐珠單抗等PD-L1藥物，都已被證明針對(duì)治療晚期肝癌患者有效。肝細(xì)胞癌用藥市場(chǎng)已經(jīng)十分熱鬧。

如果將目光放至澤璟制藥的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，它或許也還需要努力。自2016年開始，澤璟制藥就處于持續(xù)虧損狀態(tài)，雖然這對(duì)于創(chuàng)新研發(fā)型公司來說比較“習(xí)以為�！�，但近三年連連下降的研發(fā)投入，顯然沒法給投資者交出一份滿意的答卷。

由藥物研發(fā)帶來的巨額投入，一定程度上可以從融資補(bǔ)充，但一家創(chuàng)新型藥物研發(fā)企業(yè)的研發(fā)投入，足以看出其對(duì)于自身產(chǎn)品的“誠意”。

這使得澤璟制藥在科創(chuàng)板上市前期一度被推上輿論的風(fēng)口。有分析稱，雖然科創(chuàng)板允許未盈利企業(yè)上市，但澤璟制藥未來還需要投入大量資金用于臨床試驗(yàn)、監(jiān)管審批、市場(chǎng)推廣、人員擴(kuò)充等，資金壓力巨大，況且澤璟制藥的融資渠道也很單一。

隨著多納非尼提交上市審批的時(shí)間越來越近，澤璟制藥在原有研發(fā)投入壓力的基礎(chǔ)上，還將面臨來自產(chǎn)品銷售和市場(chǎng)占有率的壓力。

它也開始施策自救。首先是從產(chǎn)品線入手。澤璟制藥走的是化藥+生物藥的多元化組合打法路線，通過自行搭建的精準(zhǔn)小分子藥物研發(fā)平臺(tái)及產(chǎn)業(yè)化和復(fù)雜重組蛋白新藥研發(fā)平臺(tái)，分別承載這兩類藥物的研發(fā)。同時(shí)，澤璟制藥也在推進(jìn)氘代藥物新適應(yīng)癥的臨床開發(fā)，以最大限度降低非氘代藥專利到期后仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)影響。

另一方面，其在2019年也頻頻與國內(nèi)藥企開展藥物聯(lián)用的臨床研究，探索更多藥物聯(lián)用的可能性。

2019年2月，君實(shí)PD-1與澤璟生物多納非尼聯(lián)合開發(fā)治療晚期肝細(xì)胞癌；5月，澤璟制藥又與基石藥業(yè)開展多靶點(diǎn)激酶抑制劑甲苯磺酸多納非尼聯(lián)合全人源全長(zhǎng)抗PD-L1單抗CS1001治療晚期惡性腫瘤的臨床研究。

市場(chǎng)需求正在攀升。數(shù)據(jù)顯示，中國晚期肝細(xì)胞癌一線治療靶向藥市場(chǎng)規(guī)模由2014年的2.6億元增長(zhǎng)至2018年的8.1億元。尤其是2018年索拉非尼進(jìn)入醫(yī)保，曾拉動(dòng)整體市場(chǎng)138%的巨幅增長(zhǎng)。據(jù)Frost&Sullivan的預(yù)測(cè)，2030年肝細(xì)胞癌一線靶向藥市場(chǎng)的臨床可惠及人口滲透率將提升至43.2%，整體市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到160.7億元。

“2003年之后的十年，我們確實(shí)經(jīng)歷了非常困難的一段歷程，直到2013年前后，國家出臺(tái)了發(fā)展創(chuàng)新藥的諸多利好，我們才能夠有今天�！笔�澤林曾經(jīng)在2018年接受媒體采訪時(shí)感慨道。

進(jìn)入2020年的中國創(chuàng)新藥，又躍升至一個(gè)全新的發(fā)展階段。雖然在小分子靶向治療藥物的研發(fā)以及技術(shù)方面，中國與國際水準(zhǔn)相比依然存在一定差距，但可以看見，澤璟制藥在出腳時(shí)便已經(jīng)踩在了“巨人”的肩膀上，未來或許也能望見他人看不見的風(fēng)景。