研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致大腦突觸破壞的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病的治療開(kāi)辟了新的研究途徑。

斯克里普斯研究所官網(wǎng)12月3日消息

斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的科學(xué)家對(duì)阿爾茨海默病的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，大腦中以前未知的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致突觸的破壞，突觸是負(fù)責(zé)記憶和認(rèn)知的神經(jīng)細(xì)胞之間的聯(lián)系。

這些發(fā)現(xiàn)為發(fā)現(xiàn)治療阿爾茨海默病的藥物提供了新的視角，阿爾茨海默病影響了全球約5000萬(wàn)人。這項(xiàng)由斯克里普斯研究所教授和步長(zhǎng)家族基金會(huì)（Step Family Foundation）主席Stuart Lipton博士領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上。

研究于12月3日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：41．845）雜志上

這一新發(fā)現(xiàn)的一系列異�；瘜W(xué)事件被稱為“蛋白質(zhì)反硝化反應(yīng)”，是導(dǎo)致突觸喪失的原因，突觸喪失是阿爾茨海默病患者記憶力喪失和認(rèn)知能力下降的主要驅(qū)動(dòng)力。

Lipton還是一名臨床神經(jīng)病學(xué)家，他解釋說(shuō)，最近開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病治療方法的嘗試針對(duì)的是稱為β－淀粉樣蛋白的粘性蛋白，這種蛋白在患者的大腦中積聚，破壞細(xì)胞通訊并引起炎癥。但是，由于各種原因，這些嘗試在臨床試驗(yàn)中均失敗了。

Lipton說(shuō)：“這項(xiàng)工作為我們提供了更好的治療靶點(diǎn)的新希望，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)的反應(yīng)是淀粉樣蛋白作用的下游。我們?yōu)樗幬镩_(kāi)發(fā)開(kāi)辟了一條全新的途徑。”

Lipton對(duì)阿爾茨海默病和帕金森病的藥物開(kāi)發(fā)并不陌生。由他的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)并獲得專利的藥物已導(dǎo)致針對(duì)這些疾病的四種FDA批準(zhǔn)藥物，包括廣泛處方的美金剛（Namemanda?）。Lipton說(shuō)：“但是，需要更好的藥物�！�

一個(gè)化學(xué)成功故事

在新的研究中，Lipton和他的團(tuán)隊(duì)使用物理化學(xué)技術(shù)來(lái)量化電子是如何參與化學(xué)反應(yīng)的，因?yàn)樗麄儜岩纱竽X中可能正在發(fā)生未知的過(guò)程。通過(guò)這項(xiàng)研究，他們發(fā)現(xiàn)了受阿爾茨海默病影響的神經(jīng)細(xì)胞中全新的一系列生化事件。

他們發(fā)現(xiàn)β－淀粉樣蛋白的小塊會(huì)引發(fā)過(guò)度的神經(jīng)元活動(dòng)和炎癥，從而導(dǎo)致一系列破壞性的經(jīng)亞硝基化反應(yīng)。

這個(gè)過(guò)程開(kāi)始于過(guò)量的氮（N）和氧（O）原子結(jié)合成一個(gè)“NO基團(tuán)”，然后轉(zhuǎn)移到一種叫做半胱氨酸的蛋白質(zhì)組成部分來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性。一系列異常的蛋白質(zhì)反應(yīng)通過(guò)破壞大腦神經(jīng)細(xì)胞的線粒體——為細(xì)胞的生化反應(yīng)產(chǎn)生能量的細(xì)胞器——切斷了大腦神經(jīng)細(xì)胞的能量。這最終導(dǎo)致連接神經(jīng)細(xì)胞的突觸丟失。

“我們能夠證明這些反應(yīng)發(fā)生在阿爾茨海默病患者的大腦中，當(dāng)我們阻止這種疾病的動(dòng)物模型的大腦中這些反應(yīng)時(shí)，我們保護(hù)了突觸，”Lipton說(shuō)。他補(bǔ)充說(shuō)：“我們的發(fā)現(xiàn)表明，盡管存在斑塊和纏結(jié)，但有可能逆轉(zhuǎn)突觸損傷�！彼�指的是β－淀粉樣蛋白的“斑塊”和錯(cuò)誤折疊的tau蛋白的“纏結(jié)”，兩者都是阿爾茨海默病的特征。

他指出，正常的一氧化氮水平可以促進(jìn)記憶和學(xué)習(xí)，一氧化氮水平會(huì)隨著我們年齡的增長(zhǎng)而增加，而過(guò)量的一氧化氮?jiǎng)t會(huì)對(duì)突觸造成傷害。

“有了這個(gè)新知識(shí)，我們可能能夠在阿爾茨海默病患者的大腦中形成大量的斑塊和纏結(jié)后恢復(fù)突觸連接，”Lipton實(shí)驗(yàn)室小組的資深科學(xué)家和該研究的第一作者Tomohiro Nakamura士補(bǔ)充道。

揭示的秘密關(guān)系

Lipton說(shuō)，研究小組最令人難以置信的發(fā)現(xiàn)之一是，這三種被發(fā)現(xiàn)的酶在一個(gè)協(xié)調(diào)的事件鏈中相互傳遞“不”，從而導(dǎo)致能量衰竭，而之前人們認(rèn)為它們之間沒(méi)有任何聯(lián)系。在完全不同的正常生化途徑中，每一種酶都是重要的，但它們?cè)诩膊�條件下以一種新的方式相互作用，從而觸發(fā)強(qiáng)烈的神經(jīng)應(yīng)激和突觸損傷。

Lipton說(shuō)：“這種隱蔽的或‘幽靈’路徑可能只在疾病條件下才會(huì)變得明顯，這可能代表了我們以前為什么不理解疾病過(guò)程的一個(gè)重要的基本原則。如果我們不知道其途徑，科學(xué)家就無(wú)法研究其對(duì)疾病的貢獻(xiàn)或開(kāi)發(fā)治療藥物�！�

他還說(shuō)，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多分子生化途徑，但過(guò)度依賴現(xiàn)有證據(jù)實(shí)際上會(huì)阻礙疾病過(guò)程的發(fā)現(xiàn)。

“因此，這項(xiàng)工作最重要的方面是，我們必須保持警惕，尋找現(xiàn)有酶的新途徑和新關(guān)系，以便理解和治療神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病，”Lipton說(shuō)。

這項(xiàng)工作由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和慈善機(jī)構(gòu)資助。

參考文獻(xiàn)

Source：Scripps Research Institute

Hidden Network of Enzymes Accounts for Loss of Brain Synapses in Alzheimer’s

Reference：

Tomohiro Nakamura， Chang－ki Oh， Lujian Liao， Xu Zhang， Kevin M． Lopez， Daniel Gibbs， Amanda K． Deal， Henry R． Scott， Brian Spencer， Eliezer Masliah， Robert A． Rissman， John R． Yates， Stuart A． Lipton． Noncanonical transnitrosylation network contributes to synapse loss in Alzheimer’s disease． Science， 2020； eaaw0843 DOI： 10．1126／science．a(chǎn)aw0843

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