前言

在過去的十年中，T細(xì)胞對腫瘤免疫監(jiān)視的作用得到了廣泛研究，而對B細(xì)胞的研究相對較少。

一些研究表明，B細(xì)胞的存在和功能可以被視為癌癥的一個重要預(yù)后因素。此外，漿細(xì)胞浸潤于腫瘤部位，即使數(shù)量很少的細(xì)胞也能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和抗體。這些抗體可通過驅(qū)動抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和吞噬作用、補(bǔ)體激活以及增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞而促進(jìn)抗腫瘤免疫。
此外，B細(xì)胞本身可以向CD4＋和CD8＋T細(xì)胞呈遞抗原，從而在腫瘤微環(huán)境中形成抗原特異性免疫反應(yīng)。B細(xì)胞也有助于腫瘤相關(guān)三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成，TLS支持腫瘤特異性B細(xì)胞的進(jìn)一步成熟和亞型轉(zhuǎn)換，以及腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展。同時，腫瘤浸潤性B細(xì)胞可能同時發(fā)揮促腫瘤和抗腫瘤作用，這取決于腫瘤微環(huán)境的組成、存在的B細(xì)胞表型及其產(chǎn)生的抗體。B細(xì)胞的功能

腫瘤浸潤性B細(xì)胞

B細(xì)胞可集中在腫瘤邊緣或形成各種復(fù)雜的腫瘤相關(guān)免疫聚集體，從無組織的小簇到有結(jié)構(gòu)的TLS。這種結(jié)構(gòu)的細(xì)胞組成可能因腫瘤的分期和起源以及其他因素而有很大差異，對各種轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性腫瘤具有預(yù)后價值。特別是，在TLS和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞群中，T細(xì)胞和B細(xì)胞之間的抗原特異性相互作用似乎至關(guān)重要，而T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤作用通常取決于與B細(xì)胞的合作

腫瘤特異性抗體

腫瘤內(nèi)抗體首次發(fā)現(xiàn)于70年代，1996年，報告了原發(fā)性乳腺癌及其轉(zhuǎn)移的病灶中存在IgA1的情況。

多種證據(jù)表明，B細(xì)胞在腫瘤相關(guān)的TLS組織結(jié)構(gòu)中經(jīng)歷克隆增殖、高親和力抗體的選擇和同型轉(zhuǎn)換，最終轉(zhuǎn)化為效應(yīng)／記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞。這些漿細(xì)胞可能存在于局部并產(chǎn)生高滴度的腫瘤特異性抗體，如乳腺癌、黑色素瘤和高度漿液性卵巢癌。這些抗體可以介導(dǎo)ADCC和CDC的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，或促進(jìn)抗體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞。

B細(xì)胞和抗體的促癌作用

在小鼠模型中的一些研究已經(jīng)描述了B細(xì)胞的促瘤作用。特別是，同基因胸腺瘤、結(jié)腸癌和黑色素瘤在B細(xì)胞缺陷小鼠中的生長明顯慢于野生型小鼠或接受過繼轉(zhuǎn)移B細(xì)胞的B細(xì)胞缺陷小鼠。

包括人類癌癥，高水平的B細(xì)胞和／或漿細(xì)胞浸潤到腫瘤中與膀胱癌的侵襲性增加有關(guān)，浸潤性乳腺癌患者漿細(xì)胞和CD138＋B細(xì)胞浸潤率高也與較短的無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)。B細(xì)胞的促腫瘤作用通常與免疫抑制B細(xì)胞亞群（Breg）的存在有關(guān)。

局部或全身產(chǎn)生的腫瘤特異性抗體也可能驅(qū)動致瘤效應(yīng)。特別是，已經(jīng)觀察到由腫瘤特異性抗體形成的持久性免疫復(fù)合物可能與不利的臨床結(jié)果有關(guān)，這可能是由于調(diào)節(jié)攜帶Fc受體的髓系細(xì)胞的活性所致。

總之，有足夠的證據(jù)表明，在某些情況下，腫瘤浸潤的B細(xì)胞、漿細(xì)胞和局部產(chǎn)生的抗體可能產(chǎn)生顯著的免疫抑制作用，從而保護(hù)腫瘤免受免疫介導(dǎo)的消除。

腫瘤中的抗體亞型

抗體是否具有促腫瘤或抗腫瘤作用的一個重要決定因素是抗體的亞型存在。

人IgG1抗體： 從抗腫瘤細(xì)胞毒性反應(yīng)的角度來看，人IgG1抗體是最重要的，因為這些抗體可以與Fcγ受體（FcγR）結(jié)合，觸發(fā)ADCC和抗體介導(dǎo)的吞噬作用，并介導(dǎo)補(bǔ)體細(xì)胞毒性。此外，在樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)的FcγR可捕獲IgG結(jié)合的腫瘤抗原，并將這些抗原衍生肽提供給T細(xì)胞。

IgA、IgD和IgE抗體： 值得注意的是，在對TCGA－RNA－seq數(shù)據(jù)進(jìn)行的黑色素瘤研究中，高比例的IgA、IgD或IgE與預(yù)后不良相關(guān)。高比例的IgA亞型也與KRAS突變亞型肺腺癌的陰性預(yù)后相關(guān)。

一般來說，IgA亞型通常是免疫抑制型B細(xì)胞的特征，在這個調(diào)節(jié)回路中，B細(xì)胞促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖，而Treg細(xì)胞產(chǎn)生TGF－β，它介導(dǎo)亞型類別轉(zhuǎn)變?yōu)镮gA。

IgG4抗體：IgG4抗體缺乏抗腫瘤效應(yīng)器功能，可阻斷腫瘤特異性IgG1反應(yīng)。血清中所有IgG中高比例的IgG4與的不良預(yù)后相關(guān)，并且腫瘤特異性IgG4抗體已被證明由位于黑色素瘤病灶內(nèi)的漿細(xì)胞原位產(chǎn)生。

在某些癌癥類型，IgG4也有積極作用，解釋尚不清楚，它可能與IgG4不能形成免疫復(fù)合物有關(guān)，后者可以刺激慢性炎癥和組織重塑過程，并最終誘導(dǎo)免疫抑制性髓系細(xì)胞表型。

IgG3抗體：盡管IgG1和IgG3都能觸發(fā)ADCC、吞噬、補(bǔ)體激活和抗原交叉呈遞，但與IgG1相反，IgG3與黑色素瘤患者的存活率呈中性或負(fù)相關(guān)。一種可能的解釋是，盡管IgG3抗體可以與激活的Fc受體相互作用，但有證據(jù)表明，這種作用是早期和短暫的，并且IgG3抗體通常具有較低數(shù)量的累積超突變和較低的親和力。

B細(xì)胞耗竭療法

鑒于B細(xì)胞的促瘤作用，使用B細(xì)胞耗竭的抗CD20抗體，如利妥昔單抗或奧伐單抗作為實體瘤治療已有研究。然而，臨床資料顯示，在IL－2治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和黑色素瘤后，利妥昔單抗新輔助治療沒有效果。

其他幾項臨床試驗 （NCT01032122和NCT02142335）在沒有報告結(jié)果的情況下被終止或完成。另一項關(guān)于利妥昔單抗治療實體瘤的試驗正在進(jìn)行中，目的是清除前列腺癌中浸潤腫瘤的B細(xì)胞（NCT01804712）。

小分子藥物如Ibrutinib是抑制B細(xì)胞的另一種選擇。Ibrutinib以BTK為靶點(diǎn)，BTK是B細(xì)胞受體和其他受體（FcγRs、Toll樣受體、G蛋白偶聯(lián)受體）以及B細(xì)胞存活、遷移和分化為漿細(xì)胞的關(guān)鍵介質(zhì)。Ibrutinib已作為單一療法或與其他療法聯(lián)合用于治療各種實體瘤的臨床試驗中，但B細(xì)胞在其中的作用尚不清楚。

總之，已有的研究表明，全B細(xì)胞耗竭可能是一種抗腫瘤的干預(yù)措施，但其適用范圍可能僅限于B細(xì)胞起明顯負(fù)性作用的非常特殊的人群。

腫瘤免疫治療中的B細(xì)胞

考慮到ADCC是抗原特異性抗腫瘤B細(xì)胞反應(yīng)的直接機(jī)制之一，刺激NK細(xì)胞的藥物，例如NKG2A的單克隆抗體monalizumab，有助于對高IgG1漿細(xì)胞患者產(chǎn)生更明顯的反應(yīng)。

由于B和T細(xì)胞以及B和NK細(xì)胞的協(xié)同作用，B細(xì)胞可能促進(jìn)PD－1阻斷療法。在非小細(xì)胞肺癌的新輔助抗PD－1治療中，免疫介導(dǎo)的腫瘤清除與TLS的局部形成和漿細(xì)胞的存在有關(guān)。

抗CTLA－4治療可顯著增加轉(zhuǎn)移癌患者的循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)量。這一效應(yīng)表明，CD4＋T細(xì)胞介導(dǎo)的抗體親和力成熟和漿細(xì)胞生成的刺激可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)B細(xì)胞在局部、引流淋巴結(jié)以及TLS中產(chǎn)生腫瘤特異性抗體。疫苗接種試驗也證明了TLS形成的誘導(dǎo)作用。

小結(jié)

綜上所述，B細(xì)胞不僅僅是腫瘤微環(huán)境中的旁觀者，而是能夠從根本上協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的積極參與者。B細(xì)胞在一定條件下可以抵御腫瘤，主要是通過產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和呈遞腫瘤抗原，但某些B細(xì)胞亞群和特異性抗體也可以抑制抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤生長。

B細(xì)胞在腫瘤環(huán)境中的模糊作用決定了免疫治療方法的不同方向，要么激活陽性B細(xì)胞要么抑制陰性B細(xì)胞類型。因此，有關(guān)B細(xì)胞靶向治療的應(yīng)用或與其他療法的結(jié)合，應(yīng)該基于對B細(xì)胞譜的深入了解——每個癌癥亞型甚至每個患者。

分析、合理解釋和使用來自腫瘤相關(guān)B細(xì)胞的免疫球蛋白譜數(shù)據(jù)的能力正在成為這個故事的一個重要部分。

參考文獻(xiàn)：

1． B cells， plasma cells and antibody repertoires in the tumour microenvironment． Nat Rev Immunol． 2020．