前言

白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B4（LILRB4）是白細(xì)胞Ig樣受體（LILRs）的成員，在生理?xiàng)l件下，LILRB4通過在T細(xì)胞和漿細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞上的表達(dá)，在免疫系統(tǒng)的功能中起著非常重要的作用。在病理?xiàng)l件下，LILRB4通過多種信號(hào)通路影響各種疾病的進(jìn)程，如腫瘤和白血病的轉(zhuǎn)化和浸潤。

LILRB4的差異表達(dá)存在于多種免疫系統(tǒng)疾病中，如川崎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和敗血癥，最近的研究表明LILRB4在精神疾病中也起作用。鑒于LILRB4在免疫系統(tǒng)中的重要作用及其在多種疾病中的差異表達(dá)，使其成為多種疾病潛在的治療靶點(diǎn)

LILR家族的結(jié)構(gòu)與分類

LILR家族有13個(gè)成員（包括兩個(gè)假基因），是七種白細(xì)胞免疫球蛋白樣抑制性受體之一。

LILR有多種分類，在所有這些分類中，最經(jīng)典的是威爾科克斯提出的分類。在這一分類中，LILR根據(jù)其是否具有與MHC I或MHCI樣蛋白相互作用的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）結(jié)合殘基的高度保守性分為兩類。

其他分類根據(jù)不同的基序?qū)�LILR分為兩組：抑制性LILR亞家族B組（LILRB1－5），通過多重胞內(nèi)基于酪氨酸的免疫受體抑制基序（ITIMs）與膜適配器結(jié)合發(fā)出信號(hào)；激活性LILR亞家族A組（LILRA1－6），通過基于酪氨酸的免疫受體激活基序與膜適配器結(jié)合發(fā)出信號(hào)。

值得一提的是，大多數(shù)家族成員的胞外區(qū)含有四個(gè)C型Ig樣結(jié)構(gòu)域（D1、D2、D3和D4）；而LILRB4和LILRA5只有兩個(gè)。此外，LILRB4編碼于人類染色體19q13．4上的白細(xì)胞受體簇，其具有一個(gè)不尋常的結(jié)構(gòu)域組織，由一個(gè)經(jīng)典的LILR D1結(jié)構(gòu)域和一個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域組成，該結(jié)構(gòu)域與其他LILR的膜近端D4結(jié)構(gòu)域最為相似。此外，LILRB4有三個(gè)特定的氨基酸殘基，R56、R101和V104，LILRB4的天然配體仍不清楚。

LILRB4的表達(dá)與功能

LILRB4主要作為免疫耐受性受體在APC上表達(dá)。此外，通過抑制共刺激分子的表達(dá)，LILRB4表達(dá)的APCs在控制炎癥中起著關(guān)鍵作用。同樣，LILRB4中和可以增加抗原呈遞。

由于免疫檢查點(diǎn)在自身免疫性疾病中具有重要意義，LILRB4是治療自身免疫性疾病的重要靶點(diǎn)。LILRB4與多種免疫疾病有關(guān)，如川崎病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。此外，LILRB4在炎癥性疾病中也具有有效的作用，LILRB4通過可NF－κB信號(hào)通路可促進(jìn)心功能不全和纖維化，它還可通過NF－κB信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并通過降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF－κB信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致炎癥。

LILRB4還是單核細(xì)胞白血病重要的標(biāo)志物，通過ApoE／LILRB4／SHP－2／uPAR／Arginase－1信號(hào)軸在急性髓系白血病（AML）細(xì)胞中支持腫瘤細(xì)胞浸潤到組織中并抑制T細(xì)胞活性。阻斷LILRB4信號(hào)傳導(dǎo)可以限制AML的發(fā)展，因此，LILRB4是治療單核細(xì)胞急性髓細(xì)胞白血病的重要靶點(diǎn)。

此外， LILRB4也參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）免疫監(jiān)視的基本機(jī)制。因此，LILRB4可能與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如多發(fā)性硬化癥。

LILRB4的靶向藥物開發(fā)

抑制性抗體

Immune－Onc開發(fā)的IO－202是一款能夠靶向LILRB4的單克隆抗體，有著很高的結(jié)合親和力與特異性。通過靶向LILRB4，IO－202能夠抑制其功能，從而激活T細(xì)胞，促使T細(xì)胞對(duì)AML癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。此外，它還能抑制癌細(xì)胞向組織浸潤，使其更容易被免疫細(xì)胞所發(fā)現(xiàn)。

IO－202的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）已得到美國FDA的批準(zhǔn)，即將展開1期臨床試驗(yàn)，在急性髓系白血�。ˋML）患者和慢性粒單核細(xì)胞白血�。–MML）中評(píng)估其安全性和耐受性等一系列指標(biāo)。值得一提的是，這是一款“first－in－class”的LILRB4抑制劑，也是首款有望用于AML的T細(xì)胞激活劑。

（來源：Immune－Onc公司官網(wǎng)）

ADC

鑒于LILRB4在單核細(xì)胞M4和M5 AML細(xì)胞上的高表達(dá)，研究人員開發(fā)了LILRB4的ADC藥物，將人源化抗LILRB4單抗和抗有絲分裂有效載荷一甲基金盞花素F偶聯(lián)，并評(píng)估了LILRB4－ADC的特異性細(xì)胞殺傷效力、對(duì)祖細(xì)胞的毒性、藥代動(dòng)力學(xué)和治療效果。

臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，抗LILRB4 ADCs在人類急性髓細(xì)胞白血病的異種移植小鼠模型中發(fā)揮了顯著的治療作用，并且沒有顯著的毒性。這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明了抗LILRB4 ADCs在單核細(xì)胞AML治療中的臨床潛力。

CAR－T

抗LILIRB4同樣也應(yīng)用與CAR－T治療的開發(fā)，研究人員開發(fā)了一種新的抗LILRB4CAR－T細(xì)胞，顯示出很高的抗原親和力和特異性。這些CAR－T細(xì)胞在體外和體內(nèi)對(duì)LILRB4＋AML細(xì)胞顯示出有效的效應(yīng)功能。此外，在集落形成單位試驗(yàn)中，證明抗LILRB4CAR－T細(xì)胞對(duì)正常CD34＋臍血細(xì)胞沒有毒性，在人源化造血重建小鼠模型中也沒有毒性。

因此，這項(xiàng)工作提供了一種新的治療策略，以改善單核細(xì)胞急性髓細(xì)胞白血病的預(yù)后，有可能消除白血病疾病，同時(shí)盡量減少靶向非腫瘤毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

小結(jié)

目前的研究發(fā)現(xiàn)，LILRB4作為重要的免疫耐受性受體在多種疾病中都有差異表達(dá)，尤其是AML。阻斷LILRB4通路可以抑制腫瘤細(xì)胞浸潤到組織中并增強(qiáng)T細(xì)胞活性。

一些針對(duì)LILRB4的治療已經(jīng)處于臨床開發(fā)中，包括抑制性抗體、ADC和CAR－T細(xì)胞治療。隨著對(duì)LILRB4研究的深入，LILRB4在包括腫瘤和自身免疫疾病中的應(yīng)用將表現(xiàn)出更加廣闊的前景。

參考文獻(xiàn)：

1． LILRB4， from the immune system to the disease target． Am J Transl Res． 2020； 12（7）： 3149–3166．

2． LILRB4 signaling in leukemia cells mediates T cell suppression and tumor infiltration． Nature． 2018 Oct； 562（7728）： 605–609．

3． LILRB4－targeting Antibody－Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia． Mol Cancer Ther． 2020 Sep 2．

4． A Novel Anti－LILRB4 CAR－T Cell for the Treatment of Monocytic AML． Mol Ther． 2018 Oct 3；26（10）：2487－2495．

5． LILRB4 ITIMs mediate the T cell suppression and infiltration of acute myeloid leukemia cells． Cell Mol Immunol． 2020 Mar；17（3）：272－282．