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γδT細(xì)胞的抗腫瘤免疫治療

目前,免疫治療已經(jīng)成為除手術(shù)、化療和放療之外的抗腫瘤治療的第四大支柱,其中基于T細(xì)胞的免疫治療是一種有效的癌癥治療策略。根據(jù)αβ和γδT細(xì)胞受體(TCR)的表達(dá),T細(xì)胞可分為兩個(gè)主要亞群。αβT細(xì)胞識(shí)別非自身的肽抗原,如癌細(xì)胞表達(dá)的抗原。αβT細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的效應(yīng)細(xì)胞,這些細(xì)胞以主要組織相容性復(fù)合體(MHC)限制的方式發(fā)揮細(xì)胞毒性。然而,由于MHC分子的丟失,腫瘤細(xì)胞通常抵抗αβT細(xì)胞的攻擊。

相比之下,γδT細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)細(xì)胞,這些細(xì)胞以MHC不受限制的方式發(fā)揮作用,使它們成為癌癥免疫治療的理想介質(zhì)。最近的研究表明,γδT細(xì)胞對(duì)各種類型的癌細(xì)胞具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用。然而,γδT細(xì)胞僅占循環(huán)淋巴細(xì)胞的一小部分,臨床效益并不令人滿意。目前,一些改進(jìn)方法,如雙特異性抗體和CAR-T可能突破γδT細(xì)胞的局限性,提高抗腫瘤效果。

γδT細(xì)胞的激活

人類外周血γδT細(xì)胞主要表達(dá)Vδ2鏈和Vγ9鏈,在識(shí)別磷酸化抗原(PAG)時(shí)被激活,如(E)-4-羥基-3-甲基-2-烯基焦磷酸鹽(HMBPP)。BTN3A1是BTN3A(CD277)家族的亞型,在PAG激活γδT細(xì)胞中起著不可或缺的作用。BTN3A1在細(xì)胞表面廣泛表達(dá),由兩個(gè)免疫球蛋白樣胞外結(jié)構(gòu)域和一個(gè)胞內(nèi)B30.2結(jié)構(gòu)域組成。

一般來(lái)說(shuō),在生理?xiàng)l件下,PAG的濃度不足以刺激γδT細(xì)胞。然而,由于代謝重編程,腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出PAG生成上調(diào),這增加了甲羥戊酸途徑的活性。此外,PAG濃度可在藥理學(xué)上增加。用于治療高鈣血癥或癌癥骨轉(zhuǎn)移的含氮雙膦酸鹽,如帕米膦酸鹽(Pam)和唑來(lái)膦酸鹽(ZOL),可抑制法尼基二磷酸(FPP)合成酶,這是甲羥戊酸途徑中的限速酶。因此,IPP(FPP上游代謝物)濃度增加,從而激活γδT細(xì)胞。

γδT細(xì)胞與癌細(xì)胞的其它相互作用

γδT細(xì)胞不僅通過(guò)γδTCR識(shí)別PAG,還通過(guò)NKG2D受體識(shí)別應(yīng)激相關(guān)抗原,對(duì)于自然殺傷細(xì)胞,這種識(shí)別方法是不受MHC限制的。MICA是一種刺激NKG2D受體的功能性配體,除MICA外,人類NKG2D配體中的MICB和ULBP1-4與NKG2D受體之間的相互作用對(duì)癌細(xì)胞識(shí)別和γδT細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性非常重要。

在活化的γδT細(xì)胞中,F(xiàn)as配體(FasL)和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的表達(dá)上調(diào)。FasL與CD95(也稱為Fas或APO-1)相互作用, FasL結(jié)合CD95后激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而啟動(dòng)癌細(xì)胞凋亡。

TRAIL與五種受體(TRAILRs)相互作用:DR4、DR5、DcR1、DcR2和骨保護(hù)素。死亡受體DR4和DR5含有一個(gè)稱為死亡域的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,當(dāng)這些受體與TRAIL結(jié)合時(shí),該區(qū)域使這些受體能夠啟動(dòng)細(xì)胞毒性信號(hào)。因此,腫瘤細(xì)胞中CD95或死亡受體DR4或DR5的上調(diào)可能增強(qiáng)γδT細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。

腫瘤微環(huán)境與γδT細(xì)胞

一些研究證明了γδT細(xì)胞的可塑性,經(jīng)PAGs激活后,γδT細(xì)胞通過(guò)分泌TNF-α和IFN-γ促進(jìn)Th1免疫應(yīng)答。然而,γδT細(xì)胞也可以極化成與Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)性質(zhì)相似的細(xì)胞。

腫瘤中不僅包括癌細(xì)胞,還包括細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、基質(zhì)細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞)、血管網(wǎng)絡(luò)和免疫細(xì)胞,如T細(xì)胞和B細(xì)胞、NK細(xì)胞以及各種免疫抑制細(xì)胞,如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)、髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)等,構(gòu)成了腫瘤微環(huán)境(TME)。

TME中含有各種細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、炎癥介質(zhì)和基質(zhì)重塑酶,以促進(jìn)組成TME的細(xì)胞之間的串?dāng)_;這種環(huán)境可以促進(jìn)γδT細(xì)胞極化為Th17或Treg樣細(xì)胞,產(chǎn)生IL-17和TGF-β,有利于癌細(xì)胞增殖。產(chǎn)生IL-17的γδT細(xì)胞誘導(dǎo)血管生成并支持癌癥進(jìn)展, TGF-β可負(fù)性調(diào)節(jié)γδT細(xì)胞。

靶向TME的治療,可以通過(guò)激活和改善γδT細(xì)胞的細(xì)胞毒性,增強(qiáng)抗腫瘤作用。在這些TME靶向治療中,針對(duì)抑制性免疫檢查點(diǎn)分子的治療性抗體是克服TME免疫抑制效應(yīng)的有效手段。過(guò)繼性γδT細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的結(jié)合是提高其細(xì)胞毒性的一種有希望的策略,因?yàn)镻AG刺激的γδT細(xì)胞表達(dá)PD-1,阻斷PD-1可能增強(qiáng)γδT細(xì)胞的抗腫瘤作用。

γδT細(xì)胞治療的新形式

近年來(lái),為了提高γδT細(xì)胞免疫治療的抗腫瘤效果,人們提出了幾種策略。雙特異性抗體的使用顯著提高了細(xì)胞毒性,臨床前研究發(fā)現(xiàn),EpCAM/CD3雙特異性抗體增強(qiáng)了γδT細(xì)胞介導(dǎo)的肝母細(xì)胞瘤和兒童肝細(xì)胞癌的裂解。在臨床前模型中,用HER2/Vγ9雙特異性抗體體外擴(kuò)增γδT細(xì)胞可顯著降低胰腺癌和結(jié)腸癌的生長(zhǎng)。此外,還報(bào)告了一種tribody(HER22xCD16),其包含兩個(gè)HER2特異性單鏈片段,與一個(gè)靶向γδT細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)的CD16單鏈片段融合,增強(qiáng)了γδT細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的HER2表達(dá)腫瘤細(xì)胞的裂解。

嵌合抗原受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的γδT細(xì)胞(CAR-γδT)是克服目前治療局限性的另一種新策略。臨床前研究發(fā)現(xiàn),在體外與陰性的CAR-γδT細(xì)胞相比,帶有CD19特異性CAR-γδT細(xì)胞增強(qiáng)了對(duì)CD19+腫瘤細(xì)胞的殺傷,在小鼠模型中減少了CD19+白血病異種移植物。

CAR-T細(xì)胞免疫治療存在靶向效應(yīng)問(wèn)題。Fisher等人設(shè)計(jì)了GD2特異性CAR-γδT細(xì)胞,以限制對(duì)正常細(xì)胞的毒性作用。GD2在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面和其他幾種癌細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)。在該研究中,γδT細(xì)胞識(shí)別腫瘤PAG抗原,然后抗GD2-CAR識(shí)別GD2并激活下游信號(hào)域以發(fā)揮抗腫瘤作用。因此,與γδTCR結(jié)合的表達(dá)GD2的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞被有效裂解,而與γδTCR結(jié)合的表達(dá)GD2的細(xì)胞沒(méi)有受到影響。

目前,一些臨床研究正在進(jìn)行中。CAR-γδT細(xì)胞有望成為一種新型的γδT細(xì)胞免疫療法。

小結(jié)

基于γδT細(xì)胞的免疫治療非常有吸引力,這些細(xì)胞在體外和小鼠模型中對(duì)各種類型的癌癥都顯示出強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用。然而,臨床試驗(yàn)顯示臨床效益有限。新的方法,包括γδT細(xì)胞和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合免疫治療,雙特異性抗體和CAR-γδT細(xì)胞都是有望克服目前治療局限性的新策略。TME對(duì)γδT細(xì)胞免疫抑制作用的進(jìn)一步研究,以及抗癌藥物聯(lián)合治療、分子靶向藥物、表觀遺傳藥物、雙特異性抗體以及CAR-γδT細(xì)胞的臨床研究,將為未來(lái)γδT細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn):

1.Strategies to Improve the Antitumor Effectof γδT Cell Immunotherapy for Clinical Application. Int J Mol Sci. 2021Aug; 22(16): 8910.

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