免疫檢查點抑制劑是癌癥免疫治療研究的一個重要里程碑。PD－1／PD－L1和CTLA－4抑制劑已成功獲得監(jiān)管部門批準，用于多種癌癥類型的治療。然而，依然有一些原發(fā)性或適應性耐藥患者可能無法從腫瘤免疫治療的整體治療潛力中獲益。因此，探索新的免疫檢查點抑制劑的可用性變得越來越重要。

一種新興的共抑制受體CD112R（PVRIG）常見于自然殺傷細胞（NK）和T細胞上表達。它與配體（CD112或PVRL2／nectin－2）結(jié)合，抑制T細胞和NK細胞對腫瘤細胞的反應強度。因此，CD112R被認為是一種新型的免疫檢查點，在腫瘤免疫治療中具有很高的潛力。CD112的高水平表達與大多數(shù)癌癥患者的腫瘤進展和不良預后有關(guān)。目前，CD112R的抑制劑已經(jīng)在癌癥患者的臨床試驗中得到驗證，CD112R可能是一個非常有前景的靶點。

CD112R的結(jié)構(gòu)與表達

CD112R是屬于脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）家族的共抑制受體，最初被稱為PVR相關(guān)Ig結(jié)構(gòu)域（PVRIG）。在人類，CD112R為一個36kD的單次跨膜蛋白，包含一個跨膜區(qū)、一個長的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和一個細胞外免疫球蛋白可變樣（IgV）結(jié)構(gòu)域。

在正常人外周血細胞中，CD112R基因在NK和T淋巴細胞中表達，但在單核細胞衍生的樹突狀細胞（DC）、中性粒細胞（CD66b＋）、單核細胞（CD14＋）和B細胞（CD19＋）中不表達。大多數(shù)表達CD112R的T細胞是CD8＋T細胞，主要是效應／記憶細胞。值得注意的是，CD8＋和CD4＋T細胞的激活會進一步上調(diào)了CD112R的表達。

CD112R表達發(fā)生在各種類型實體瘤的NK細胞、CD8＋T細胞和CD4＋T細胞中。高水平表達常出現(xiàn)在腎臟、卵巢、肺、前列腺和子宮內(nèi)膜的腫瘤中。同樣，CD112R在急性髓系白血病的T細胞和NK細胞中表達。

此外，CD112R表達與CD8＋和CD4＋TIL上的PD－1和TIGIT表達同時出現(xiàn)，這與耗竭的T細胞表型顯著相關(guān)。此外，CD112R的表達也與NK細胞上的耗竭標記物的表達相伴，包括CD96、TIGIT、Tim－3和PD－1。

CD112的結(jié)構(gòu)與表達

CD112也稱為連接蛋白－2或PVR相關(guān)蛋白2（PVRL2），是連接蛋白家族的成員，與腫瘤血管生成、生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)。CD112包括一個具有三個Ig樣結(jié)構(gòu)域（兩個IgC和一個遠端IgV結(jié)構(gòu)域）的胞外區(qū)域、一個細胞質(zhì)尾部和一個跨膜區(qū)域。細胞質(zhì)尾部有一個保守的afadin結(jié)合基序（Glu／Ala－X－Tyr－Val），可以與PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而幫助連接蛋白連接到F－肌動蛋白。

研究表明，CD112主要定位于上皮細胞的粘附連接處，并在各種細胞中廣泛表達，包括上皮細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元和成纖維細胞。此外，CD112也出現(xiàn)在癌細胞和免疫細胞中，如單核細胞和DC細胞。

CD112／CD155共抑制網(wǎng)絡(luò)

在共抑制途徑中，PVR和PVR樣家族的成員，包括CD112R、TIGIT、CD96、CD155、CD226和CD112，形成一個復雜的信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)T細胞的激活。

網(wǎng)絡(luò)中的配體可以通過與不同受體結(jié)合來調(diào)節(jié)淋巴細胞的活性，CD155可以與CD226、TIGIT和CD96相互作用，而CD112與CD226、TIGIT和CD112R相互作用。而它們之間的親和力也截然不同。

不同的抑制性和共刺激性檢查點受體可以相互調(diào)節(jié)。當CD8＋T細胞被特異性抗原激活時，觀察到CD112R與TIGIT的共表達。CD112R阻斷可導致TIGIT的誘導表達，而阻斷TIGIT或PD－1后，未觀察到CD112R表達的變化。由于CD226和CD112R在CD112上有相同的結(jié)合位點，CD226與抑制性免疫檢查點CD112R競爭結(jié)合CD112，以促進T細胞活化。因此，CD112R可顯著抑制T細胞中CD112–CD226的相互作用。

在各種癌癥中，TIGIT的表達與TIL上PD－1的表達同時顯著增加。與健康人相比，癌癥患者的TIGIT水平更高，CD226水平更低。一些抑制性受體，包括TIGIT、Tim－3、PD－1和LAG－3，與野生型小鼠的CD8＋T細胞相比，在CD112R?／?的小鼠浸潤CD8＋T細胞上高表達。因此，CD112R與其他免疫受體及其相關(guān)配體之間的競爭或協(xié)同調(diào)節(jié)控制腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞浸潤和激活。

CD112R／CD112軸在腫瘤治療中的作用

在人類中，CD112R的表達發(fā)生在多種腫瘤的T細胞和NK細胞上。已知CD112R／CD112軸阻礙T細胞的免疫功能。與癌癥免疫治療中眾所周知的PD－1／PD－L1通路一樣，新型的CD112R／CD112通路可能很快在腫瘤免疫治療方面發(fā)揮作用。

CD112R－CD112通路在調(diào)節(jié)T細胞殺死腫瘤細胞的過程中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤和結(jié)腸癌的CD112R缺陷小鼠模型中，腫瘤生長停止，腫瘤免疫細胞浸潤增加，尤其是CD8＋T細胞。此外，在結(jié)腸癌模型中，發(fā)現(xiàn)抗CD112R阻斷抗體單獨或與PD－L1抑制劑聯(lián)合使用可改善抗腫瘤效果并抑制難治性腫瘤進展。

此外，阻斷CD112R有助于NK細胞的抗腫瘤功效并抑制腫瘤生長。在體外，CD112R或TIGIT阻斷劑可增加與乳腺癌細胞共培養(yǎng)的IFN－γ＋NK細胞的數(shù)量。CD112R和TIGIT單克隆抗體聯(lián)合使用可誘導IFN－γ＋NK細胞的額外增加，并提高NK細胞的細胞毒性。CD112R阻斷能有效抑制腫瘤生長并延長荷瘤小鼠的生存期，這與腫瘤浸潤NK細胞的頻率和細胞毒性潛能的增強有關(guān)。

COM701是一種針對PVRIG的“first－in－class”的單克隆抗體，正在對標準治療無效的晚期或轉(zhuǎn)移性實體惡性腫瘤患者中進行一期臨床試驗（NCT03667716）。近期結(jié)果顯示，28例患者（16例單藥治療，12例與nivolumab聯(lián)合治療）的疾病控制率（DCR）為57％（16／28），沒有CRs。在接受治療超過15周的原發(fā)性腹膜癌患者中，單藥治療組有1例確診PR。在聯(lián)合治療組中，另有1名患者獲得了未經(jīng)證實的PR，治療超過34周。沒有DLT報告，最常見的不良事件是1級和2級疲勞、皮疹、水腫和惡心。初步結(jié)果表明，這種療法具有潛在益且沒有明顯的副作用。它不僅可以作為一種輔助治療，還可以成為一種可行的替代性單獨治療。

小結(jié)

已有的數(shù)據(jù)表明，CD112R－CD112軸在調(diào)節(jié)T細胞和NK細胞腫瘤殺傷能力方面具有重要的作用。靶向CD112R／CD112軸在癌癥免疫治療中表現(xiàn)出極具前景的應用。臨床結(jié)果表明，CD112R阻斷劑不僅可以作為一種輔助治療，還可能成為一種可行的替代性單獨治療。隨著對CD112R／CD112介導的免疫反應調(diào)節(jié)研究的深入，將有助于針對癌癥患者進行CD112R阻斷劑的優(yōu)化組合策略設(shè)計，為更多的癌癥患者帶來益處。

參考文獻：

1．The CD112R／CD112 axis： a breakthrough in cancer immunotherapy． JExp Clin Cancer Res． 2021； 40： 285．

2． Hitting the complexity of the TIGIT－CD96－CD112R－CD226 axis fornext－generation cancer immunotherapy． BMB Rep． 2021 Jan 31； 54（1）： 2–11