前言

腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）是一個(gè)由 29 個(gè)成員組成的蛋白質(zhì)超家族，在人類免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。

CD137（4－1BB）是TNFRSF成員之一，TNFRSF成員的特征是通過形成富含半胱氨酸胞外結(jié)構(gòu)域的二硫鍵結(jié)合TNF的能力。與其他TNFRSF成員一樣，三個(gè)單體的4－2BB與三聚化的CD137L結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。

CD137在抗原暴露后迅速在CD4＋和CD8＋T細(xì)胞上表達(dá)， CD137和激活T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體（TCR）能向T細(xì)胞傳遞共刺激信號(hào)，從而導(dǎo)致T細(xì)胞增殖、存活，記憶形成和更強(qiáng)的細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子產(chǎn)生的效應(yīng)器功能。

IL－2或IL－15可誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)CD137，刺激NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN－γ， 進(jìn)一步支持T細(xì)胞活化。CD137信號(hào)可促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞增殖、存活、增強(qiáng)細(xì)胞毒性和代謝適應(yīng)性，并可產(chǎn)生CD8＋記憶T（Tm）細(xì)胞。CD137激活后，CD4＋和CD8＋T細(xì)胞都產(chǎn)生IL－2和IFN－γ。CD137在T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）中的功能存在爭(zhēng)議，CD137激活可導(dǎo)致Treg增殖，但可改變Treg產(chǎn)生細(xì)胞毒性或輔助效應(yīng)。

單核細(xì)胞也表達(dá)CD137，激活CD137可誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF－α和IL－8， 抑制IL－10 ； CD137激活也有助于單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞（DC）分化， 同時(shí)也有助于DC細(xì)胞產(chǎn)生IL－12和IL－6。然而，CD137激活也使單核細(xì)胞極化為M2巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)B細(xì)胞凋亡。

4－1BB的雙抗

在針對(duì)TNFRSF共刺激受體的臨床試驗(yàn)中，CD137似乎是最有希望的靶點(diǎn)。

為了在維持藥效的同時(shí)降低全身性CD137激動(dòng)劑對(duì)肝臟的毒性，用同時(shí)與腫瘤相關(guān)抗原（TAA）結(jié)合的雙特異性分子靶向CD137，將CD137＋T細(xì)胞激動(dòng)劑限制在腫瘤微環(huán)境中似乎是一種理想的方法。

首先，只有暴露抗原的T細(xì)胞（CD137＋T細(xì)胞）參與靶向TAA，因此，靶向非腫瘤毒性的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）可以最小化。

第二，CD137靶向雙特異性抗體可能比CD3靶向雙特異性抗體對(duì)抗原丟失更耐受，因?yàn)镃D137刺激可獨(dú)立于MHC或抗原擴(kuò)增腫瘤反應(yīng)性記憶T細(xì)胞。記憶性T細(xì)胞池?cái)U(kuò)大了，就可以識(shí)別多種腫瘤抗原。

最后，相比CD3＋T細(xì)胞導(dǎo)向， CD137的激活可以減輕T細(xì)胞衰竭。數(shù)據(jù)表明，CD137共刺激可恢復(fù)小鼠耗盡的CD8＋TIL的功能，延長(zhǎng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的持續(xù)時(shí)間，增強(qiáng)CTL功能。

上表總結(jié)了CD137靶向雙特異性分子的臨床研究進(jìn)展。

PRS－343

一種靶向HER2和CD137的雙特異性分子，目前正在進(jìn)行HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的I期臨床研究。在接受有效劑量治療的患者中（n＝33），12％的患者達(dá)到ORR，包括1個(gè)CR，疾病控制率（DCR）為52％，沒有DLT報(bào)告。

引人注目的是，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也沒有CRS或毒性的報(bào)道，這突出了CD137靶向與CD3靶向雙特異性化合物的進(jìn)一步優(yōu)勢(shì)。PRS－343在臨床上與atezolizumab聯(lián)合應(yīng)用也有報(bào)道，但聯(lián)合應(yīng)用似乎缺乏疊加效應(yīng)。

GEN1046

是一種靶向PD－L1和CD137的雙特異性抗體。PD－L1作為TAA，同時(shí)GEN1046也抑制PD－L1通路的信號(hào)。在1期臨床實(shí)驗(yàn)中，雖然未達(dá)到MTD，但報(bào)告了3級(jí)肝毒性。在接受有效劑量治療的56名患者中有4例PRs，DCR 65．6％。在隊(duì)列擴(kuò)展試驗(yàn)中，觀察到了先前使用檢查點(diǎn)抑制劑治療的NSCLC患者的初步抗腫瘤療效。這兩項(xiàng)研究支持CD137靶向雙特異性分子在實(shí)體瘤中的應(yīng)用。

RO7122290和RO7227166

分別是獨(dú)特的CD137L三聚體與抗成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）和CD19的Fab的融合蛋白。

在一項(xiàng)I期臨床研究中評(píng)估了RO7122290單獨(dú)或聯(lián)合atezolizumab的安全性和臨床療效。單藥治療的臨床療效有限，與atezolizumab聯(lián)合治療也不太理想。目前尚不確定抗藥物抗體（ADA）是否會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生負(fù)面影響，因?yàn)閾?jù)報(bào)道，在失去療效的可評(píng)估患者中，ADA陽(yáng)性率達(dá)到20％。RO7227166也正在進(jìn)行第一階段的研究。

ES101／INBRX－105

是另一種PD－L1和CD137的雙特異性化合物，目前處于一期臨床研究的隊(duì)列擴(kuò)展部分。據(jù)報(bào)道，ES101／INBRX－105單藥治療的臨床療效在18例患者中有8例患者病情穩(wěn)定，觀察到腫瘤體積最大減少20％。與pembrolizumab的聯(lián)合研究正在進(jìn)行中。

目前，在第一階段的臨床研究中，還有很多針對(duì)CD137的雙特異性抗體分子。其中CB307，靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA），F(xiàn)S120和GEN1042也非常有趣，它們同時(shí)針對(duì)兩個(gè)共刺激受體：OX40／CD137和CD40／CD137。

4－1BB靶向分子的聯(lián)合治療

檢查點(diǎn)抑制劑

對(duì)HPN424和RO7122290的臨床研究顯示了與PD－L1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的潛力。

對(duì)33例實(shí)體瘤患者進(jìn)行了Utomilumab 與pembrolizumab聯(lián)合治療的評(píng)估，聯(lián)合治療獲得了26％的ORR，包括1個(gè)CR，但是，與pembrolizumab單藥治療的比較效果尚不清楚。

在黑色素瘤和其他惡性腫瘤中，還評(píng)估了Urelumab聯(lián)合nivolumab的療效。無(wú)論P(yáng)D－L1的狀態(tài)如何，聯(lián)合治療在黑色素瘤中獲得了50％的最佳響應(yīng)率，而在其他惡性腫瘤中療效并不顯著。

CD3靶向雙特異性抗體另一個(gè)有趣的與CD137聯(lián)合的可能性是CD3靶向雙特異性抗體。除了CD3刺激提供的信號(hào)，CD137靶向雙特異性抗體的共同刺激可提供持久的抗腫瘤反應(yīng)。重要的是，CD3和CD137雙特異性分子不必針對(duì)相同的TAA。在一個(gè)臨床前小鼠模型中，靶向CD3／CEA和CD137L／FAP的雙特異性分子的組合顯示出協(xié)同抗腫瘤作用，相比CD3／CEA雙特異性抗體的單獨(dú)作用，聯(lián)合應(yīng)用伴隨著腫瘤中CD8＋T細(xì)胞的顯著增加。最近，RO7122290與cibisatamab（CEA x CD3雙特異性分子）和obinutuzumab聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)直腸癌的Ib期研究已經(jīng)啟動(dòng)（NCT04826003）。ADCC增強(qiáng)抗體

靶向CD137還可能增強(qiáng)ADCC活性依賴性單克隆抗體治療的療效，因?yàn)镹K細(xì)胞的活化機(jī)制。在B細(xì)胞淋巴瘤患者中評(píng)估了Urelumab和利妥昔單抗聯(lián)合治療的效果，盡管其中許多藥物暴露水平高于MTD，但仍觀察到了響應(yīng)。

此外，utomilumab聯(lián)合利妥昔單抗治療的非霍奇金淋巴瘤患者的ORR為21．2％。為了證實(shí)這一臨床前假說，CD137激動(dòng)劑是否能增強(qiáng)人體ADCC活性，PRS－343聯(lián)合ramucirumab和紫杉醇治療HER2陽(yáng)性胃癌的臨床研究正在啟動(dòng)。

4－1BB靶向治療實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)

首先，有必要建立一個(gè)可轉(zhuǎn)化的臨床前模型，可以預(yù)測(cè)臨床安全性和反應(yīng)。除了癌癥類型的免疫反應(yīng)外，了解器官特異性免疫反應(yīng)也很重要。此外，還有優(yōu)化免疫細(xì)胞激活的方面，包括優(yōu)化藥物的分子大小，以穿透腫瘤并激活腫瘤環(huán)境中的T細(xì)胞，這是至關(guān)重要的。

然而，如果分子的大小足夠小，那么其在循環(huán)系統(tǒng)中的持續(xù)時(shí)間可能不足以有效到達(dá)腫瘤。為了通過降低較小的雙特異性分子的腎清除率來實(shí)現(xiàn)更好的藥物遞送，可以使用與白蛋白結(jié)合的形式。CB307和NM21－1480都使用HSA偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)，目前正在I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。另外，由于T細(xì)胞持續(xù)暴露于抗原可能導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭，因此確定哪種治療半衰期最合適尚不清楚。為了回答這個(gè)問題，可能需要對(duì)多種給藥方案進(jìn)行臨床研究。

臨床試驗(yàn)中CD137靶向分子患者選擇的優(yōu)化也需要探索。CD137＋TIL在多種實(shí)體瘤中的表達(dá)已在mRNA水平檢測(cè)到，然而迄今為止，還沒有基于CD137＋TIL信息對(duì)CD137靶向藥物進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)。這是因?yàn)镃D137表達(dá)的動(dòng)態(tài)性使得很難獲得確定的結(jié)果，事實(shí)上，沒有數(shù)據(jù)表明對(duì)CD137單抗的反應(yīng)與腫瘤微環(huán)境中CD137的表達(dá)水平相關(guān)。

對(duì)于PRS－343，在觀察到CD8＋T細(xì)胞擴(kuò)增的劑量水平上可以看到臨床反應(yīng)，然而，CD8＋T細(xì)胞擴(kuò)增可能被證明是臨床療效的必要條件，但不是充分條件，因?yàn)榧词褂^察到CD8＋T細(xì)胞擴(kuò)增，其他患者也沒有看到臨床反應(yīng)。了解補(bǔ)償途徑，以最大限度地發(fā)揮T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，同時(shí)保持適當(dāng)?shù)陌踩�邊際將需要進(jìn)一步的研究，以為成功的聯(lián)合治療鋪平道路。

最后，CD137激活產(chǎn)生記憶T細(xì)胞的有效方法，可能是持久的抗癌免疫效果的關(guān)鍵，因?yàn)橛洃汿細(xì)胞不會(huì)耗竭。

小結(jié)

CD137作為一種免疫腫瘤靶點(diǎn)非常具有吸引力，并且根據(jù)現(xiàn)有的臨床資料，它仍然是TNFRSF中T細(xì)胞共刺激受體中最有希望的靶點(diǎn)之一。目前對(duì)下一代CD137靶向分子的第一階段研究致力于在不影響藥效的前提下解決肝毒性問題。

了解CD137治療患者的生物學(xué)特性以及選擇患者以優(yōu)化臨床反應(yīng)的策略對(duì)于CD137靶向藥物的未來成功至關(guān)重要。CD137的雙抗及其聯(lián)合治療將為腫瘤免疫治療開辟一條新的道路。

參考文獻(xiàn)：

1．CD137 as anAttractive T Cell Co－Stimulatory Target in the TNFRSF for Immuno－Oncology DrugDevelopment． Cancers 2021， 13， 2288．2． An Update onAnti－CD137 Antibodies in Immunotherapies for Cancer． Int J Mol Sci． 2019 Apr；20（8）： 1822．