前言

胃癌在癌癥相關(guān)死亡率中排名第三,被認(rèn)為是全世界最難治愈的癌癥之一。在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處(GEJ)腺癌患者中,中位總生存期(mOS)不超過(guò)10個(gè)月。雖然人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)為特定人群帶來(lái)福音,但在進(jìn)展期胃癌中尋找其他靶點(diǎn)勢(shì)在必行,claudin18．2(CLDN18．2)隨之而來(lái)。

Claudins是一個(gè)蛋白質(zhì)家族,其作用是維持控制細(xì)胞間分子交換的緊密連接。廣泛分布于胃、胰腺和肺組織,可用于診斷和治療。CLDN18．2亞型是一種胃特異性亞型,自從Sahin發(fā)現(xiàn)CLDN18．2是一種高度選擇性的分子,并且只在癌細(xì)胞中廣泛表達(dá),它就成為一種理想的靶點(diǎn)。CLDN18．2通常埋藏在胃粘膜中,正常組織中的單克隆抗體基本上接觸不到,惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致緊密連接的破壞,使腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18．2表位暴露出來(lái),成為特定的靶點(diǎn)。因此,CLDN18．2賦予靶向治療的特異性。最近發(fā)現(xiàn)在胰腺癌(50%)、食管癌和肺癌中的表達(dá)也顯示了診斷和治療其他腫瘤的潛力。

Claudin蛋白的結(jié)構(gòu)和功能

Claudins是一個(gè)組成緊密連接(TJs)的完整膜蛋白家族,TJs是主要的細(xì)胞間連接,充當(dāng)通透性屏障,通過(guò)劃分膜上下區(qū)域賦予上皮細(xì)胞極性。目前,哺乳動(dòng)物claudin家族由27種蛋白質(zhì)組成,許多選擇性剪接claudin蛋白在各種組織中表達(dá)。

Claudins是四次跨膜蛋白,包括四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(TM1-4)、細(xì)胞內(nèi)N端和C末端以及兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)(ECL1和ECL2)。ECL1包含四條β鏈和一條胞外螺旋(ECH),ECL2包含一條β鏈和一個(gè)細(xì)胞表面暴露的部分跨膜結(jié)構(gòu)域。

ECL參與claudin鏈之間相互作用的形成,并通過(guò)兩個(gè)可變區(qū)域形成基于claudin的閘門(mén)功能。根據(jù)生理學(xué)研究,提出了兩種閘門(mén)功能機(jī)制:“孔隙”機(jī)制,其中溶質(zhì)或離子通過(guò)由TJ鏈形成的細(xì)胞旁通道,以及“泄漏”機(jī)制,溶質(zhì)可能通過(guò)TJ鏈中的斷裂。此外,通過(guò)與許多其他信號(hào)分子的相互作用,claudin主要作為抑制因子發(fā)揮作用,從而影響細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、增殖和分化。

CLDN18．2靶向治療的現(xiàn)狀

Zolbetuximab(IMAB362,claudixmab)是第一種針對(duì)該靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)藥物,是一種嵌合的IgG1單克隆抗體,在腫瘤細(xì)胞表面與CLDN18．2特異結(jié)合,從而引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC),凋亡和抑制細(xì)胞增殖。臨床前研究已經(jīng)成功地證實(shí)了它具有清除癌細(xì)胞和控制疾病的強(qiáng)大能力。隨后,通過(guò)多個(gè)I/II期試驗(yàn)評(píng)估了其臨床療效和安全性。

第一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)(NCT00909025)旨在確定劑量遞增隊(duì)列中Zolbetuximab的最大耐受劑量和推薦劑量,15名先前接受過(guò)治療的進(jìn)展期胃腺癌/GEJ腺癌患者進(jìn)入評(píng)估。最后評(píng)估使用600 mg/m2的劑量為后續(xù)的推薦研究劑量。

IIa期臨床試驗(yàn)(NCT01197885,MONO 2013)研究了其對(duì)54例難治性晚期或轉(zhuǎn)移性CLDN18．2陽(yáng)性胃腺癌患者的療效和安全性。篩選病人為CLDN18．2陽(yáng)性和東方腫瘤合作組(ECOG)表現(xiàn)為0-1的患者。值得注意的是,陽(yáng)性率定義為在>50%的腫瘤細(xì)胞中CLDN18．2染色強(qiáng)度≥2+。研究結(jié)果顯示,中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)提高到14．5周,受試者的平均響應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至24．6周(范圍13．1-156．1周)。10例患者獲得臨床改善,其中PR 4例(9%),SD 6例(14%),其中90%的患者CLDN18．2高表達(dá)。44名患者(82%)出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件(TRAEs),其中大多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)。在超過(guò)10%的人群中,惡心、嘔吐、疲勞和食欲減退是與Zolbetuximab相關(guān)的主要事件。所有嚴(yán)重TRAEs均出現(xiàn)在接受600mg/m2劑量的患者中。這些問(wèn)題可以通過(guò)暫停或減緩注射Zolbetuximab來(lái)解決。此外,在MONO研究中,54%的患者接受過(guò)胃切除術(shù)。未行胃切除術(shù)的病人更容易出現(xiàn)惡心和嘔吐。反復(fù)輸注Zolbetuximab可降低發(fā)病率。

另外一項(xiàng)I期試驗(yàn)(NCT01671774,PILOT 2014)研究了Zolbetuximab聯(lián)合唑來(lái)膦酸和白細(xì)胞介素-2對(duì)CLDN18．2陽(yáng)性胃食管腺癌的化療難治性患者的安全性。觀察mOS為40周,mPFS為12．7周。TRAEs包括惡心和嘔吐,主要為1-3級(jí),無(wú)不良事件導(dǎo)致研究中止。15例患者中有13例經(jīng)歷了1次以上的TRAEs,其中胃腸道疾病最為常見(jiàn)。

一項(xiàng)IIb期研究(NCT01630083,FAST 2015)評(píng)估了Zolbetuximab與一線表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱(EOX)化療對(duì)晚期/復(fù)發(fā)性胃癌/GEJ患者的療效。如果腫瘤表達(dá)CLDN18．2,而沒(méi)有HER-2,則符合條件。納入標(biāo)準(zhǔn)還包括0?1的ECOG狀態(tài)。FAST研究顯示,實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的mPFS分別為7．5個(gè)月和5．3個(gè)月(危險(xiǎn)比(HR)=0．44;95% CI:0．29,0．67)。Zolbetuximab聯(lián)合EOX組的OS獲益為13．2個(gè)月,而單用EOX組為8．4個(gè)月(HR=0．56;95% CI:0．40,0．79),客觀緩解率(ORR)更高(39%對(duì)25%;P=0．022)。其中CR 8例(10．4%),PR 22例(28．6%),SD 34例(44．2%)。對(duì)照組PR、CR和SD分別為18例(21．4%)、3例(3．6%)和43例(51．2%)。

另外一項(xiàng)探索性分析表明,Zolbetuximab與EOX聯(lián)合治療相比EOX單藥,CLDN18．2高表達(dá)(在≥70%腫瘤細(xì)胞中強(qiáng)度≥2+)的患者預(yù)后良好(PFS,9．1個(gè)月vs．6．1個(gè)月;HR=0．46;OS,16．6vs．9．3個(gè)月;HR=0．44)。嘔吐是EOX+zolbetuximab組最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)(1/2級(jí)嘔吐率分別為55．8%和34．0%,3/4級(jí)嘔吐率分別為10．4%和3．0%)。嘔吐的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與Zolbetuximab呈劑量依賴關(guān)系。

CLDN18．2靶向藥物的開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

Claudin 18．2作為極具前景的腫瘤靶向治療靶點(diǎn),眾多創(chuàng)新藥企爭(zhēng)相布局,成為必爭(zhēng)之靶點(diǎn)高地。目前為止,國(guó)際國(guó)內(nèi)20多家藥企布局了claudin 18．2靶向藥物的臨床開(kāi)發(fā),大部分在研項(xiàng)目屬于單靶點(diǎn)抗體藥物,包括claudin 18．2雙抗藥物、ADC和CAR-T也迎來(lái)振奮人心的新進(jìn)展。

2020年7月1日,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心(CDE)受理Amgen/百濟(jì)神州的AMG 910臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。AMG 910是一款CD3/Claudin 18．2雙特異性抗體。目前處于I期臨床,主要目的是評(píng)價(jià)AMG910在claudin18．2陽(yáng)性的胃癌或胃食管交界處癌成人受試者中的安全性和耐受性。

2021年10月4日,再鼎醫(yī)藥在Clinicaltrails．gov網(wǎng)站登記了Claudin 18．2抗體ZL-1211的美國(guó)1/2期臨床,計(jì)劃入組162例晚期實(shí)體瘤患者;

2021年10月14日,天境生物Claudin 18．2/4-1BB雙抗TJ033721的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理;同日,禮新醫(yī)藥自主研發(fā)的CLDN18．2 ADC  LM-302獲得臨床默示許可。CLDN18．2靶向治療的十個(gè)問(wèn)題

已有的臨床結(jié)果表明,Zolbetuximab治療胃癌具有顯著的療效和安全性。盡管大量的研究結(jié)果不斷涌現(xiàn),但靶向CLDN18．2在許多研究中的不同結(jié)果可能反映了測(cè)試群體的局限性,以及使用的界限值的差異。在接下來(lái)的部分中,我們將集中討論最近人們關(guān)注的10個(gè)問(wèn)題,以期找到CLDN18．2治療的未來(lái)方向。

1． 是否有統(tǒng)一的檢測(cè)手段?

應(yīng)使用高度特異性的試劑來(lái)區(qū)分CLDN18．2和剪接變體(claudin 18．1)。CLAUDETECTTM18．2試劑盒(由Ganymed開(kāi)發(fā),現(xiàn)由Astellas獲得)是一種半定量免疫組織化學(xué)試驗(yàn),首次用于人體研究和FAST研究。而MONO試驗(yàn)是用抗CLDN18．2兔抗血清(Zymed)鑒定樣本。這可能部分解釋了這些試驗(yàn)中不同的陽(yáng)性閾值和療效。這里提倡使用統(tǒng)一的檢測(cè)手段來(lái)鑒別CLDN18．2。

2． 人口流行特征是什么?

CLDN18．2陽(yáng)性群體的大量分布為其廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。FAST試驗(yàn)和MONO試驗(yàn)分別顯示了白人群體48%和45%的客觀分布。36%和24%的患者出現(xiàn)高表達(dá)水平。在其他試驗(yàn)中,一些調(diào)查補(bǔ)充了CLDN18．2陽(yáng)性患者的患病率。在日本的一項(xiàng)研究中,52%(135/262)的原發(fā)性腫瘤呈陽(yáng)性(FAST的標(biāo)準(zhǔn)),這支持了在亞洲人中使用Zolbetuximab的治療評(píng)估。進(jìn)一步的研究表明,高CLDN18．2在美國(guó)樣本中達(dá)到34%,在亞洲樣本中達(dá)到24%。亞裔還是高加索人群體更符合條件還有待探索。HER-2總陽(yáng)性率為10%,這表明,與HER-2的患病率(16．6%)相比,Zolbetuximab可使更多的人群受益。在FAST研究中,只有14%的CLDN18．2陽(yáng)性患者同時(shí)表達(dá)HER-2,這表明CLDN18．2可以作為一個(gè)新的胃癌亞群的非重疊靶點(diǎn)。

3． CLDN 18．2作為預(yù)后的評(píng)判價(jià)值有多少?

與HER-2相似,CLDN18．2是否可以作為有意義的預(yù)后評(píng)判指標(biāo),以及與這一點(diǎn)相關(guān)的直接證據(jù)尚不清楚。首先,CLDN18．2表達(dá)水平是否與Lauren亞型以及癌癥基因組圖譜(TCGA)和亞洲癌癥研究小組(ACRG)的分子亞型相關(guān)存在爭(zhēng)議。另外,CLDN18．2的相關(guān)性在彌漫型還是在腸道亞型中更高,或有無(wú)顯著性差異是有爭(zhēng)議的。然而,在一個(gè)高加索人群的研究(n=481)中,CLDN18．2的表達(dá)水平與Lauren亞型之間沒(méi)有顯著的相關(guān)性,而高表達(dá)的CLDN18．2與EBV狀態(tài)、TCGA分子亞型相關(guān)。另一種組織微陣列分析(n=523)證實(shí)了這一點(diǎn),其中CLDN18．2陽(yáng)性與EBV相關(guān)癌癥和彌漫型相關(guān)。其次,基因改變值得我們關(guān)注。近年來(lái),CLDN18-ARHGAP26/6融合在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的彌漫型胃癌中普遍存在,顯示以?shī)W沙利鉑/氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療無(wú)效。因此,融合狀態(tài)可作為有效性的有效反應(yīng)預(yù)測(cè)因子。組織學(xué)樣本顯示,浸潤(rùn)前沿的claudin18與增殖潛能呈負(fù)相關(guān)。有必要進(jìn)一步分析以確定其預(yù)后價(jià)值。

4． 是否需要新的界限值?

值得注意的是,CLDN18．2水平的界限值在不同的試驗(yàn)中有所不同。首先,MONO試驗(yàn)和FAST試驗(yàn)之間存在PFS差異(14．5周vs．7．5個(gè)月),這可能與患者狀態(tài)和不同的界限值(由不同的測(cè)試試劑引起)有關(guān)。其次,相對(duì)于中等水平,對(duì)高表達(dá)水平的CLDN18．2(≥75%腫瘤細(xì)胞中強(qiáng)度≥2+)進(jìn)行亞組分析,總有更好的療效(16．6個(gè)月vs．9．3個(gè)月)。然而,在MONO研究中,≥70%腫瘤細(xì)胞中≥2+CLDN18．2的患者獲得相同的ORR。III期試驗(yàn)(NCT03505320)的靈感就是為了進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn),使患者獲得與FAST試驗(yàn)一樣高的水平。進(jìn)一步的研究,調(diào)查CLDN18．2表達(dá)的最佳界限值是有必要的。不同的檢測(cè)試劑和患者群體(種族)是否需要唯一的界限值也需要進(jìn)一步的探索。

5． Zolbetuximab是否有資格成為第二位的靶向候選藥物(與HER-2相比)?

毫無(wú)疑問(wèn),Zolbetuximab在HER-2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌患者的靶向治療中處于領(lǐng)先地位。EOX+zolbetuximab治療效果最好(13．2個(gè)月),可與ToGA(13．3個(gè)月)相比較,顯示其更大的潛力,成為胃癌的第二個(gè)有希望的靶點(diǎn)。CLDN18．2高表達(dá)亞組(16．6個(gè)月)的mOS甚至優(yōu)于ToGA(13．8個(gè)月)。與Trastuzumab相似,惡心和嘔吐是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。到目前為止,還沒(méi)有觀察到與Zolbetuximab相關(guān)的治療耐藥性。盡管在FAST研究中CLDN18．2和HER-2共表達(dá)顯示對(duì)Zolbetuximab有效,但針對(duì)CLDN18．2陽(yáng)性/HER-2陽(yáng)性以及CLDN18．2陽(yáng)性/HER-2陰性患者的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

6． 聯(lián)合治療會(huì)取得更好的效果嗎?

目前,臨床熱點(diǎn)主要集中在靶向藥物與化療/免疫治療的協(xié)同作用上。雖然目前尚無(wú)聯(lián)合免疫治療的報(bào)道,但靶向CLDN18．2理論上可促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)和抗原遞呈,從而提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。像bevacizumab這樣的抗血管生成藥物可以啟動(dòng)參與ADCC的IgG下游效應(yīng)器,從而幫助Zolbetuximab發(fā)揮作用�；�療不僅可以增強(qiáng)Zolbetuximab誘導(dǎo)的ADCC,而且可以直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。此外,化療通過(guò)增加CLDN18．2的表達(dá)使腫瘤細(xì)胞對(duì)Zolbetuximab更敏感,隨后誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子。臨床前和臨床資料均表明,化療方案可幫助Zolbetuximab提高對(duì)CLDN18．2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌患者的生存率。

2018年,一項(xiàng)在高加索人種中的II期試驗(yàn)(NCT03505320)對(duì)HER-2陰性/CLDN18．2陽(yáng)性的不可切除胃癌/GEJ癌癥應(yīng)用Zolbetuximab+mFOLFOX進(jìn)行了評(píng)估。除有效性和安全性外,還將評(píng)估Zolbetuximab的藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性。接下來(lái)將進(jìn)行一項(xiàng)III期試驗(yàn)(NCT03504397),將在更大的人群中調(diào)查Zolbetuximab+mFOLFOX的聯(lián)合療效。另一種一線治療選擇CAPOX也將在III期試驗(yàn)(NCT03653507)中與Zolbetuximab聯(lián)合,以驗(yàn)證其療效。

然而,考慮到東西方人群的差異,三種藥物聯(lián)合使用所增加的毒性大于療效,這在亞洲人身上很難復(fù)制。為了在保持療效的同時(shí)避免不耐受,順鉑+氟尿嘧啶(S-1)作為一線治療方法有望與Zolbetuximab聯(lián)合應(yīng)用。亞洲人群中CLDN18．2陽(yáng)性患者值得更多考量。

7． 有沒(méi)有其他的靶向劑?

其他具有高選擇性和親和力的分子,如GB7004-09hu15和IMAB362-VCME,具有很強(qiáng)的抗腫瘤作用,但毒性較小。他們證明了抗體偶聯(lián)藥物在CLDN18．2靶點(diǎn)上的應(yīng)用,也為臨床探索提供了新的思路。此外,利用高選擇性分化抗原的CLDN18．2特異性表位作為抗原載體進(jìn)行免疫接種,可產(chǎn)生殺瘤潛力并抑制轉(zhuǎn)移。

8． CAR-T細(xì)胞治療胃癌有效嗎?

由于CLDN18．2的高特異性有助于T細(xì)胞識(shí)別腫瘤,因此被用于嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞治療。盡管CAR-T細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中曾遭遇挫折,但由于與標(biāo)準(zhǔn)療法相比,PDX模型可驗(yàn)證體內(nèi)療效,因此可能會(huì)取得突破性進(jìn)展,證明CLDN18．2特異性CAR-T細(xì)胞可作為其他潛在CLDN18．2陽(yáng)性腫瘤的有前途的治療策略,特別是胃癌。

正在進(jìn)行的I期研究(NCT03159819)探討了CLDN18．2特異性CAR-T細(xì)胞的臨床應(yīng)用,包括安全性、耐受性和細(xì)胞動(dòng)力學(xué)。針對(duì)12例CLDN18．2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者,其中胃癌7例。在11名可評(píng)估的受試者中,1名獲得CR(胃癌),3名患PR(包括2名胃癌),5名患者獲得SD,2名患者疾病進(jìn)展。胃癌的ORR為42．8%(3/7),總ORR達(dá)33．3%,mPFS為130天。

9． 胃癌中CAR-T細(xì)胞治療安全嗎?

盡管CAR-T細(xì)胞治療因其毒性如細(xì)胞因子風(fēng)暴而具有挑戰(zhàn)性,但臨床前研究和正在進(jìn)行的試驗(yàn)緩解了這種擔(dān)憂。Jiang等人將T細(xì)胞與抗原結(jié)合元件hu8E5?2I結(jié)合,構(gòu)建了CLDN18．2 CAR-T細(xì)胞,表明它不僅賦予CAR-T細(xì)胞強(qiáng)大的清除小鼠CLDN18．2陽(yáng)性細(xì)胞的能力,而且對(duì)PDX模型正常組織無(wú)明顯毒性。I期試驗(yàn)報(bào)告沒(méi)有嚴(yán)重的胃毒性或細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),除了淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少外,沒(méi)有觀察到4級(jí)不良事件。輕微的靶向非腫瘤效應(yīng)可能與獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境有關(guān)。

10． 如何改進(jìn)CAR-T細(xì)胞治療?

在PDX模型中,CD3和CLDN18．2的雙特異性T細(xì)胞接合器(BiTEs)被設(shè)計(jì)成具有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。因此,BiTEs可通過(guò)結(jié)合其CD3和靶向CLDN18．2來(lái)引導(dǎo)T細(xì)胞,從而改善ADCC,且毒性小。這種療法被證明優(yōu)于傳統(tǒng)療法。CLDN18．2的新型四價(jià)雙特異性(TetraBi)抗體顯示出令人印象深刻的抗腫瘤活性,提供了比雙特異性形式更好的療效。在臨床前研究中,盡管BiTEs在PDX模型上取得了成功,但原位模型的效果和安全性是否會(huì)保持樂(lè)觀仍不確定。雖然沒(méi)有顯著的不良事件報(bào)告,但發(fā)生了1級(jí)或2級(jí)的CAR-T細(xì)胞治療特異性CRS,提示細(xì)胞因子風(fēng)暴可能在理論上挑戰(zhàn)臨床應(yīng)用。接下來(lái),一些正在進(jìn)行的I期試驗(yàn)正在探索CLDN18．2 CAR-T細(xì)胞治療在更大規(guī)模人群中的治療濃度和安全性,包括劑量限制毒性和最大耐受劑量(NCT03874897,NCT03890198)。它們將提供療效的證據(jù)。

CLDN18．2靶向治療的未來(lái)

首先,CLDN18．2可能是繼HER-2之后胃癌的第二重要靶點(diǎn)。在高表達(dá)的人群,它甚至超過(guò)了HER-2。FAST試驗(yàn)中OS的療效不亞于HER-2。需要進(jìn)一步研究以確定CLDN18．2水平的理想界限值,以獲得最佳效益。

第二,聯(lián)合治療是值得期待的。隨著Zolbetuximab聯(lián)合化療方案的興起,與其他靶向藥物聯(lián)合治療可能也值得研究。值得注意的是,聯(lián)合應(yīng)用Zolbetuximab和免疫治療可刺激T細(xì)胞浸潤(rùn),這與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相協(xié)調(diào)。

最后,更多的預(yù)測(cè)預(yù)后的意義需要進(jìn)一步的調(diào)查。分子亞型在指導(dǎo)精確的藥物治療方面具有更大的潛力,如CLDN18-ARHGAP26/6融合,表明生存率和化療抵抗力較差。更多的CLDN18．2的預(yù)測(cè)因子可以被探索和驗(yàn)證,從而使特殊人群受益。

CLDN18．2在HER-2陰性胃癌患者中是一個(gè)很有前途的靶點(diǎn),不僅選擇性高,而且在人群患病率方面也很有潛力,是胃癌靶向治療的理想補(bǔ)充。新型抗體zolbtuximab,無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合化療,都顯示出顯著的優(yōu)越療效和安全性。CLDN18．2CAR-T細(xì)胞治療最近以其優(yōu)異的表現(xiàn)探索了另一種可能性。該策略將進(jìn)展到第三階段臨床試驗(yàn),當(dāng)與其他療法相結(jié)合時(shí),將可能進(jìn)一步的提升療效。隨著分子結(jié)構(gòu)和臨床試驗(yàn)的不斷完善,抗CLDN18．2治療將完美地回答各種疑問(wèn),并在未來(lái)帶來(lái)更多驚喜。

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