前言

免疫檢查點抑制劑(ICI)開創(chuàng)了癌癥治療領(lǐng)域中一個革命性的治療模式,目前用于治療各種晚期惡性腫瘤,從非小細(xì)胞肺癌到經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。盡管他們在多種惡性腫瘤中取得了成功,但對ICI治療的總體反應(yīng)仍然很低,迄今為止,實體瘤的反應(yīng)率為12-24%左右。

ICI靶向藥物是通過對抗抑制信號發(fā)揮其功能,而另一種可能的治療方法是激活T細(xì)胞共刺激信號通路。從廣義上講,共刺激途徑是B7/CD28或腫瘤壞死因子(TNF)家族的一部分。具有臨床意義的共信號通路包括CD26、CD27、CD28、CD40、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)、GITR、HVEM(CD270)和誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激因子(ICOS)。

目前,關(guān)于共刺激信號通路的臨床應(yīng)用仍然落后于ICI。然而,鑒于需要提高接受ICI治療的患者的應(yīng)答率,已經(jīng)探索了使用共刺激途徑作為一種潛在的治療干預(yù)以增加應(yīng)答。此外,共刺激受體CD28和4-1BB已用于開發(fā)第二代嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法,從而顯著提高CAR-T細(xì)胞的活化、擴增和持久性。最近,這些途徑也被研究和開發(fā)為潛在的治療靶點,以減輕GVHD。

CD27-CD70軸

CD27是TNF受體超家族的一員,在幼稚T細(xì)胞、記憶B細(xì)胞、NK細(xì)胞、造血干細(xì)胞(HSC)和祖細(xì)胞上結(jié)構(gòu)性表達(dá)。CD27是一種在CD4+和CD8+T細(xì)胞上表達(dá)的跨膜磷酸糖蛋白,在T細(xì)胞活化時表達(dá)增加,并從細(xì)胞表面脫落,活化后形成可溶性CD27(sCD27)。

CD70(CD27L)是CD27的唯一配體,是一種在B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和APC上表達(dá)的受嚴(yán)格調(diào)控的跨膜糖蛋白。CD70與其他TNF超家族成員(TNFα、FasL、RANKL、TRAIL、4-1BBL、CD30L和CD40L)具有結(jié)構(gòu)相似性。

與CD70結(jié)合后,CD27與TNF受體相關(guān)因子(TRAF)結(jié)合,產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號,通過Traf2和Traf5信號以及NF-κB通路的激活,增強T、B和自然殺傷(NK)細(xì)胞的存活和激活。CD27-CD70的相互作用受到嚴(yán)格調(diào)控,以防止過度表達(dá)和隨后的淋巴細(xì)胞過度活化。

在正常生理狀態(tài)下,CD70僅在胸腺和固有層表達(dá)。在促炎癥狀態(tài)(感染、惡性腫瘤、自身免疫狀態(tài))下,CD27-CD70活性增加,導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增殖和存活,具有多種下游效應(yīng)。CD27-CD70信號還顯示促進B細(xì)胞活化和向漿細(xì)胞的終末分化,增加細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞活性,促進T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,并通過產(chǎn)生IFN-γ和IL-2增加NK細(xì)胞活性。此外,在感染后產(chǎn)生IFN-γ的γδT細(xì)胞亞群中觀察到CD27表達(dá),而CD27陰性γδT細(xì)胞不產(chǎn)生IFN-γ,這表明CD27在免疫應(yīng)答中調(diào)節(jié)干擾素和特異性細(xì)胞因子的產(chǎn)生中起作用。CD27共刺激反應(yīng)也被證明是IL-7Rα的急性效應(yīng)CD8+T細(xì)胞表達(dá)的關(guān)鍵,IL-7Rα是產(chǎn)生CD8+T記憶細(xì)胞的重要細(xì)胞因子。

此外,HSC顯示出CD27高表達(dá)。在小鼠體外模型中,骨髓祖細(xì)胞的CD27失活降低了單核細(xì)胞分化,總體上抑制了白細(xì)胞分化,而在競爭性移植試驗中,CD27失活降低了供體B和T淋巴細(xì)胞,表明CD27-CD70通路影響造血和免疫細(xì)胞分化的能力。

CD27-CD70在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

目前,處于臨床階段的CD27靶向抗體均為激動劑抗體。

Varlilumab

Celldex Therapeutics開發(fā)的Varlilumab為抗CD27激動劑IgG1抗體。在一系列血液學(xué)和實體瘤類型的I/II期臨床試驗中, varlilumab已在體外和體內(nèi)進行了廣泛研究。這些試驗的基本原理是利用CD27活化單獨作為T細(xì)胞共刺激物的影響,以及確定其是否與檢查點抑制劑療法和癌癥疫苗聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用,以改善抗腫瘤反應(yīng)。

I期研究評估了56名血液腫瘤和晚期實體瘤(包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤,腎細(xì)胞癌,前列腺癌,卵巢癌,結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌)患者的安全性和劑量(NCT01460134):15例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中有1例達(dá)到部分緩解,腫瘤縮小率為78%,無進展生存期(PFS)為2．3年,8/56(14．29%)例患者病情穩(wěn)定3．8–47．3個月;19例經(jīng)過高度預(yù)處理的晚期B細(xì)胞淋巴瘤患者中,有1例獲得了完全緩解(CR)。在I /II期劑量遞增和隊列擴展研究(NCT02335918)中,與nivolumab聯(lián)合用于不同的實體惡性腫瘤(n=175):到目前為止,僅對結(jié)直腸癌和卵巢癌可獲得結(jié)果,表明5/49(10%)的卵巢癌患者達(dá)到了部分緩解(PR),而19/49(39%)達(dá)到了疾病穩(wěn)定(SD)。

CDX-527

CDX-527是Celldex開發(fā)的CD27和PD-L1的雙特異性抗體,將CD27共刺激與PD-L1 / PD-1途徑的阻斷相結(jié)合。臨床前數(shù)據(jù)證明CDX-527在抗T細(xì)胞活化和抗腫瘤活性方面比抗PD-L1和抗CD27抗體更有效。Celldex 已開始CDX-527對實體瘤患者進行開放標(biāo)簽的1期研究。

MK-5890

Aduro BioTech公司開發(fā)了CD27激動劑單抗MK-5890,根據(jù)早先與默克的全球許可協(xié)議,2020年初Aduro獲得了1000萬美元的開發(fā)里程碑付款,啟動了MK-5890治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的II期臨床試驗,與PD-1阻斷單抗keytruda聯(lián)用用藥。

CD70

在CD70方向,目前國外已有20項CD70靶點新藥的臨床試驗登記,包括4項CAR-T療法臨床試驗、11項單抗臨床試驗和5項ADC臨床試驗。國內(nèi)尚未有針對CD70的單抗或ADC進入臨床階段;在臨床前研發(fā)中,除百濟外,浙江醫(yī)藥也布局了該靶點,其子公司新碼生物在2019年與Ambrx公司達(dá)成合作,獲得了CD70 ADC產(chǎn)品ARX305的中國權(quán)益。

小結(jié)

最近,隨著ICI和其他腫瘤領(lǐng)域的T細(xì)胞療法的發(fā)展,參與T細(xì)胞活化和增殖的共刺激機制逐漸被人們所重視。共刺激CD27-CD70軸的激活已被作為一種潛在的治療方法,作為多種腫瘤細(xì)胞類型的癌癥治療。因此,CD27-CD70軸的激活作為一個新的未來治療靶點,表現(xiàn)出極具潛力的應(yīng)用前景。

參考文獻:

1．Targeting the CD27-CD70 Pathway to ImproveOutcomes in Both Checkpoint Immunotherapy and Allogeneic Hematopoietic CellTransplantation． Front Immunol． 2021; 12: 715909．

2． bioseedin柏思薈:CD70-CD27, 腫瘤壞死因子TNF家族中的免疫治療新星