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侃透天下專利事兒

用豬皮做的眼角膜人類能用？

是的，二師兄八戒又立功了，豬皮不僅能當(dāng)做烤皮來吃，還能變成角膜材料。

日前，《自然》子刊《自然?生物技術(shù)》發(fā)布一項研究，科學(xué)家利用豬皮制成類似人類角膜的植入物，目前已進行試點研究，使20名患者恢復(fù)視力，且無不良反應(yīng)。

人類角膜主要由膠原蛋白組成。為了創(chuàng)造人類角膜的替代品，研究人員使用了源自豬皮的膠原蛋白分子，這些膠原蛋白分子經(jīng)過高度純化并在嚴(yán)格的人類使用條件下生產(chǎn)。

還記得陸毅演的成名劇《永不瞑目》，陸毅扮演的肖童眼角膜因石灰受損后，立刻移植了女刑警歐慶春的未婚夫胡新民在犧牲后的眼角膜。

網(wǎng)友們調(diào)侃，電視劇編劇就是不拿角膜當(dāng)事兒，哪有立刻有人提供角膜移植的事，醫(yī)院里大把人等著角膜移植手術(shù)。

現(xiàn)實生活中，大量因角膜病視力受損乃至失明的患者苦苦等待角膜移植手術(shù)，等不到手術(shù)失明的人比比皆是。

公開數(shù)據(jù)顯示，全球有1270萬人因角膜受損而患病甚至失明，最普遍的治療方法便是眼角膜捐贈與移植。但數(shù)據(jù)顯示，平均每70名患者中，只有一名可進行角膜移植。

僅以我國來說，因角膜病致盲的患者約有400－500萬人，這一數(shù)字以每年10萬的速度在增加。其中，大部分角膜盲病患者需通過角膜移植手術(shù)才能復(fù)明，但每年國內(nèi)角膜移植術(shù)僅有8000－10000例。

所以，人造角膜技術(shù)研發(fā)刻不容緩��！

但是，因為技術(shù)門檻過高，資本畏之如虎！國內(nèi)雖有多款人工角膜產(chǎn)品，但未有大批量臨床應(yīng)用。

你懂的，大家都很心虛！

01豬皮如何成角膜？

科研人員關(guān)心的是，如何從技術(shù)維度看豬皮材料應(yīng)用。

英國《每日郵報》報道稱，眼角膜主要成分之一為膠原蛋白，而研究人員從豬皮中提取膠原蛋白分子，開發(fā)一種角膜基質(zhì)替代品，并將其稱為雙交聯(lián)生物工程豬結(jié)構(gòu) （bioengineered porcine construct， double crosslinked，簡稱BPCDX） 。

它是一種 III 類醫(yī)療設(shè)備，植入眼睛后，旨在模擬天然角膜的特性和功能。研究中用的原材料是一種來自食品級的純化副產(chǎn)品，已被 FDA 批準(zhǔn)用于青光眼手術(shù)醫(yī)療設(shè)備和傷口敷料。

豬皮材料角膜應(yīng)用的主要研究者瑞典林雪平大學(xué)實驗眼科教授拉賈利表示，結(jié)果顯示，本次研發(fā)出的這種生物材料，有望符合人體植入物所有標(biāo)準(zhǔn)。同時，其可以大規(guī)模生產(chǎn)，儲存時限長達兩年，或可解決角膜捐贈短缺。

材料本身主要有兩項優(yōu)點，一方面，原材料豬皮價格便宜、容易獲�。涣硪环矫�，人類捐贈者的角膜需在兩周內(nèi)使用，而“豬皮角膜”儲存期長達兩年。

另外，植入方式也只需低侵入性手術(shù)。

一般來說，角膜植入的標(biāo)準(zhǔn)程序中，需要先手術(shù)切除患者的受損角膜，再縫合捐贈的角膜。

相較之下，生物角膜植入手術(shù)無需切除患者的組織，也無需縫合。新手術(shù)方法只需打開一個小切口，以此將植入物插入現(xiàn)有角膜。

02新技術(shù)效果如何？

為了檢驗技術(shù)是否“靠譜”，研究人員也在伊朗及印度展開了可行性研究。

在不去除現(xiàn)有組織或使用縫合線的情況下，有20名圓錐角膜晚期患者植入BPCDX。

研究顯示，手術(shù)相當(dāng)成功，組織愈合迅速，且并未出現(xiàn)并發(fā)癥。而參與者視力改善的程度，與利用捐贈者組織進行角膜移植一樣。

在這20名受試者中，有14名為法定盲人，術(shù)后兩年，他們?nèi)�部恢�?fù)視力；其中有3名印度法定盲人，術(shù)后視力恢復(fù)至1．0的標(biāo)準(zhǔn)視力值。

同時，這20人術(shù)前均為隱形眼鏡不耐受，而術(shù)后兩年，其均可以長時間佩戴隱形眼鏡。

術(shù)后，患者只需滴8星期免疫抑制眼藥水，便可防止植入物排異反應(yīng)。且在術(shù)后兩年的隨訪期內(nèi)，研究人員并未觀察到不良現(xiàn)象。

圖｜BPCDX植入6個月后效果

值得注意的是，在眼科方面，有多項疾病與膠原蛋白變化相關(guān)，包括圓錐角膜、結(jié)膜松弛癥、近視等。

不過，植入物用于醫(yī)療保健之前，還需要進行更大規(guī)模的臨床研究，并獲得監(jiān)管機構(gòu)市場批準(zhǔn)。

但即便如此，這項技術(shù)或許也為仍在苦苦等待的捐贈角膜的患者帶來些許希望。

03人造角膜大佬：波士頓人工角膜

自法國眼科醫(yī)師Pellier de Quengsy于1789年首先提出將玻璃片植入混濁角膜以恢復(fù)視力以及Weber于1871年首次將一片水晶玻璃植入患者角膜，開創(chuàng)了人工角膜植入史以來，人工角膜的研究發(fā)展經(jīng)歷了200多年。

人工角膜是指用人工合成的透明材料植入眼部，替代患者病變混濁的角膜，恢復(fù)患者的光學(xué)通路。是用醫(yī)用高分子材料制成的類似人體角膜的產(chǎn)品，一般包括光學(xué)鏡柱和周邊支架兩部分。

光學(xué)鏡柱是用光學(xué)特性優(yōu)良、物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的透明材料制成，用以替代病變后阻礙眼球光學(xué)通路的渾濁角膜；周邊支架相當(dāng)于連接光學(xué)鏡柱和周邊組織的橋梁，故而要求具有良好的組織相容性。光學(xué)鏡柱常用材料有聚甲基丙烯酸羥乙酯（PHEMA）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、硅凝膠、玻璃等；周邊支架常用材料有陶瓷、氟碳聚合物、羥基磷灰石、生物材料、聚四氟乙烯等。

但人工角膜的研發(fā)又是極為困難的。人的角膜是由無數(shù)排列緊密、縱橫交錯、網(wǎng)狀的膠原纖維構(gòu)成，光靠化工分子材料等純?nèi)斯げ牧�，很難做出如此精密復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。

此外，國外雖然已有以異質(zhì)性材料如玻璃、硅膠等為原料研發(fā)制作的人工角膜，但這些人工角膜均由人造高分子化學(xué)材料制成，存在生物相容性、力學(xué)特性差，臨床試驗效果不佳，無法形成連續(xù)化上皮，不能與患者自體組織完全整合等缺點，病人排異反應(yīng)明顯。

目前美國分別有Dohlman－Doane （波士頓人工角膜）和AlphaCor 等幾款人工角膜獲批用于臨床使用，但均未引入國內(nèi)。

東京醫(yī)科齒科大學(xué)講師張永巍博士曾表示，這兩款人工角膜擁有傳統(tǒng)的人工角膜骨架結(jié)構(gòu)——由用于透光的核心部分和用于固定的群體部分構(gòu)成，通常用于反復(fù)移植角膜失敗，或被認(rèn)為進行角膜移植會有高風(fēng)險等情況時使用。

目前國際上應(yīng)用于臨床的人工角膜主要有4種，包括波士頓人工角膜、骨齒型人工角膜、Alpha Cor人工角膜和MICOF人工角膜。

從行業(yè)披露的資料看，波士頓人工角膜是現(xiàn)今為止最成熟的人造角膜應(yīng)用。

自上世紀(jì)六十年代年為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Claes H． Dohlman 教授等研發(fā)已有 50 余年，其間不斷發(fā)展與完善，1992年獲得美國 FDA 批準(zhǔn)臨床使用。

已有包括美國、歐洲等十幾個發(fā)達國家應(yīng)用于臨床，是使用最廣泛、最安全和療效最可靠的人工角膜之一。

波士頓人工角膜是一種異質(zhì)成型材料研制的特殊屈光裝置。

通過特殊技術(shù)，專家將其安裝在供體角膜的中間，使供體角膜作為一個載體移植給患者，從而取代病變混濁的角膜，發(fā)揮其透明屈光間質(zhì)的作用，提高患者的視力。由于材料生物相容性好，設(shè)計易于植入物與周圍組織愈合，不會出現(xiàn)排斥反應(yīng)或移植后血管增生導(dǎo)致的手術(shù)失敗，成為世界上臨床使用最安全的人工角膜技術(shù)之一。

各種原因引起角膜混濁而導(dǎo)致視力障礙時，角膜移植是最為有效的復(fù)明手段。

但是，有些疾病如角膜血管化、移植失敗、角膜緣干細胞缺損等，常規(guī)的角膜移植難以奏效。

人工角膜移植是治療這些疑難疾病的唯一方法。

波士頓人工角膜適用于多次角膜移植排斥而致失敗、角膜結(jié)膜新生血管化等角膜盲，尤其是兒童先天性角膜盲。但對嚴(yán)重眼表損害及自身免疫性疾病患者排異率仍然較高，且額外需要活體角膜做載體。

雖然技術(shù)在不斷革新，但波士頓人工角膜對嚴(yán)重眼表損害及自身免疫性疾病患者解剖失敗率仍較高，而且產(chǎn)品結(jié)構(gòu)也存在問題。

如上圖，波士頓人工角膜由四部分組成：前板、背板、角膜、鎖環(huán)，結(jié)構(gòu)有點像螺絲和螺母，中間夾了個墊片和角膜，其中在后板上，也就是這里說的墊片，還打了十六個孔。

缺點很明顯，放一個結(jié)構(gòu)這么復(fù)雜的東西在眼睛里很容易感染、發(fā)炎。

04國內(nèi)有公司研究人工角膜嗎？

人工角膜是剛需，市場潛力巨大，但因技術(shù)門檻高且手術(shù)風(fēng)險高，成為資本難進的高危領(lǐng)域之一。

美元基金也好、人民幣基金也好在布局互聯(lián)網(wǎng)、芯片等領(lǐng)域攻城略地，一個滴滴能日費千金搞補貼搶用戶，因為那玩意兒操作簡單規(guī)模壟斷無腦。

但一到類似人工角膜這些醫(yī)用材料領(lǐng)域，資本土豪大鱷們都啞火了，因為這領(lǐng)域太專業(yè)太難搞門檻高。

當(dāng)然，國有也有機構(gòu)研究人工角膜，并有成品落地，但無規(guī)模臨床應(yīng)用。

說白了，都有些心虛。

我國第一款獲批上市的人工角膜“領(lǐng)扣型人工角膜”，是中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組組長、山東省眼科醫(yī)院院長史偉云教授團隊歷時9年研發(fā)的一款人工角膜。

當(dāng)然，這款產(chǎn)品也是參照了波士頓Ⅰ型人工角膜片型，同時結(jié)合我國患者眼部特征自主研發(fā)的人工角膜，適用于角膜移植高危排斥患者，通過人工角膜植入術(shù)替代混濁或病變的角膜，發(fā)揮改善屈光介質(zhì)作用。

去年九月，米赫醫(yī)療的人工角膜是我國獲批上市的第二款人工角膜。

米赫人工角膜與MICOF 型人工角膜一樣可用于自身免疫性疾病、終末期干眼引起的角膜盲。

據(jù)了解，該“人工角膜”由鏡柱和支架組成。

鏡柱由聚甲基丙烯酸甲酯制成，支架由鈦支架翼和聚甲基丙烯酸甲酯支架座組成。該產(chǎn)品采用人造材料制成，無需供體角膜，有助于緩解我國角膜供體稀少的現(xiàn)狀。

產(chǎn)品采用分體式設(shè)計及分期植入的手術(shù)方式，人工角膜支架植入患者損壞的角膜層間，與周圍角膜組織錨定；人工角膜鏡柱采用螺紋結(jié)構(gòu)旋入支架而固定在患者眼部，減少植入手術(shù)對患眼造成傷害的風(fēng)險，有助于提高產(chǎn)品的在位率。

必要時，可拆卸和更換。

目前看公開披露的價格，美國人工角膜價格在5萬美元左右，預(yù)計國產(chǎn)人工角膜價格約5000美元，僅為美國人工角膜的十分之一。

05從專利維度看人工角膜

國內(nèi)誰在研究人工角膜？

在德高行全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫中，以人工角膜為關(guān)鍵詞，中國專利有261件，美國專利有91件。

國內(nèi)專利申請人如下：

廣東佳悅美視生物科技有限公司排第一，這公司的“領(lǐng)扣型人工角膜”項目于2021年10月獲批上市，成為首個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)人工角膜，實現(xiàn)了國產(chǎn)人工角膜“零的突破”，解決了眼科產(chǎn)品一大技術(shù)難題。

美國人工角膜專利申請人排名：

國內(nèi)最新的5件公開專利：

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       原文標(biāo)題 : 瑞典人用豬皮做眼角膜，亮瞎眼！全球人造角膜技術(shù)哪家強？