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從眾星捧月到大廠退貨,明星靶點(diǎn)“SHP2”這一年

身處創(chuàng)新藥研發(fā)最前端的大藥廠,往往能最先感受到一個(gè)靶點(diǎn)的動(dòng)向,然后基于自己的理解做出相應(yīng)的抉擇。

可以說(shuō),在創(chuàng)新藥研發(fā)路上,大藥廠們的一舉一動(dòng),如同風(fēng)向標(biāo)一般存在。

當(dāng)然,不同大藥廠之間的選擇不會(huì)完全一致。這不,在SHP2這一靶點(diǎn)上,百時(shí)美施貴寶和賽諾菲兩家藥企,做出了大相徑庭的選擇。

今年5月,百時(shí)美施貴寶選擇以9億美元的總價(jià)引入BBP-398,正式宣告加入SHP2爭(zhēng)奪戰(zhàn);

而12月份,賽諾菲在押注SHP2靶點(diǎn)四年后選擇放手,歸還當(dāng)年重金買下的RMC-4630。

一進(jìn)一退之間,大藥廠們看似矛盾的抉擇背后,體現(xiàn)的是SHP2抑制劑研發(fā)過(guò)程中的不確定性。

在更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)出爐之前,SHP2抑制劑的未來(lái)究竟會(huì)駛向何方,誰(shuí)也沒(méi)有答案。

/ 01 /從不可成藥靶點(diǎn),到眾星捧月

SHP2靶點(diǎn)的走紅,經(jīng)歷了厚積薄發(fā)的過(guò)程。

在癌細(xì)胞的活動(dòng)過(guò)程中,SHP2參與了Jak/STAT,PI3K/AKT,RAS/Raf/MAPK 和 PD-1/PD-L1等多條信號(hào)通路的調(diào)控,是細(xì)胞內(nèi)致癌信號(hào)通路的重要樞紐。

從眾星捧月到大廠退貨,明星靶點(diǎn)“SHP2”這一年

癌癥的發(fā)生,往往和SHP2所調(diào)控的信號(hào)通路被過(guò)度激活分不開(kāi)關(guān)系。理論上來(lái)說(shuō),如果能夠抑制SHP2的活性,將使得其無(wú)法再促進(jìn)的腫瘤細(xì)胞存活和增殖。

不過(guò),創(chuàng)新藥研發(fā)不是紙上談兵,這些作用機(jī)制能夠?yàn)槌伤幮灾该鞣较,但也僅僅只是指明方向而已。

雖然早在1993年,SHP2靶點(diǎn)就被發(fā)現(xiàn),但圍繞該靶點(diǎn)的藥物研發(fā),卻一直沒(méi)什么進(jìn)展。

原因在于,SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶。通常來(lái)說(shuō),磷酸酶催化域高度保守,催化位點(diǎn)抑制劑普遍缺乏選擇性,使磷酸酶臨床開(kāi)發(fā)大大受限于毒性反應(yīng)。

所以很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi),藥物研發(fā)領(lǐng)域的的共識(shí)都是磷酸酶不可成藥,SHP2也不例外。

好在,生物技術(shù)的不斷發(fā)展,使得上述“共識(shí)”逐漸被打破。作用于蛋白磷酸酶催化域以外潛在位點(diǎn)逐漸被發(fā)現(xiàn),使得靶向磷酸酶的成藥變成一種可能。

率先有可能敲開(kāi)SHP2靶點(diǎn)大門(mén)的是諾華。

2016年,諾華在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Natrue》上公布了首個(gè)SHP2變構(gòu)抑制SHP099,改變了以往針對(duì)蛋白磷酸酶催化域的設(shè)計(jì)策略,為SHP2靶點(diǎn)的研發(fā)指明了方向。

后來(lái),諾華又在SHP099的基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化,最終得到了全球進(jìn)度第一的SHP2抑制劑TNO155。

從眾星捧月到大廠退貨,明星靶點(diǎn)“SHP2”這一年

當(dāng)然,這并不意味著SHP2抑制劑的未來(lái)就此打開(kāi)。

雖然成藥問(wèn)題得到了初步解決,但SHP2抑制劑的研發(fā)仍然不順利,在臨床試驗(yàn)中,SHP2抑制劑單藥的效果并不理想。

在2021年ASCO年會(huì)上,諾華公布報(bào)告了TNO155在成年晚期實(shí)體瘤患者中的一期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果。

結(jié)果顯示,截至2021年2月8日,在入組的125名患者中,客觀緩解率為0%,更是有94%的患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展、不良反應(yīng)、死亡而停止了治療。

不過(guò),諾華并沒(méi)有因此放棄TNO155。因?yàn)椋琒HP2是多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)控樞紐,理論上來(lái)說(shuō),SHP2抑制劑與多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥都會(huì)發(fā)揮更好效果。

在SHP2靶向藥設(shè)計(jì)之初,聯(lián)合用藥就已經(jīng)成為了諾華考慮的重點(diǎn)。因此,諾華的TNO155與MEK抑制劑、ERK抑制劑、EGFR抑制劑以及KRAS-G12C抑制劑都開(kāi)展了組合療法的臨床試驗(yàn)。

總的來(lái)說(shuō),雖然SHP2抑制劑單藥效果不佳,但聯(lián)合療法依然大有可為,這也是其備受追捧的原因。

/ 02 /賽諾菲退貨,變局開(kāi)始出現(xiàn)

在諾華之外,賽諾菲是另一家被SHP2靶點(diǎn)吸引的大藥廠。

在2018年,TNO155還處于臨床前期階段,賽諾菲就以5.5億美元的總交易金額,與Revolution攜手共同研發(fā)RMC-4630。

重金投入一款處于臨床前的藥物,很顯然,賽諾菲是對(duì)這一靶點(diǎn)寄予厚望。

賽諾菲的判斷沒(méi)有錯(cuò)。近年來(lái),SHP2抑制劑研發(fā)熱潮漸起。

2020年10月,阿斯利康入局,將其KRAS G12C抑制劑與Revolution的RMC-4630聯(lián)姻,開(kāi)展聯(lián)合療法的嘗試。

今年5月12日,百時(shí)美施貴寶也加入SHP2抑制劑爭(zhēng)奪中,以最高8.25億美元的價(jià)格,與BridgeBio Pharma達(dá)成合作,雙方共同開(kāi)發(fā)SHP2抑制劑BBP-398。

但就在SHP2抑制劑眾星捧月之際,賽諾菲卻宣布退賽了。

2022年12月7日,賽諾菲宣布,將RMC-4630的所有全球權(quán)利歸還給Revolution。這也意味著,RMC-4630被賽諾菲退貨了。

對(duì)于退貨原因,賽諾菲并沒(méi)有做出過(guò)多解釋。不過(guò),根據(jù)RMC-4630最近公布的一些臨床數(shù)據(jù),我們或多或少能發(fā)現(xiàn)一些端倪。

此前,人們希望SHP2與KRAS G12C抑制劑的搭配,能夠?yàn)樗幬飵?lái)更好的效果。但目前來(lái)看,二者能不能實(shí)現(xiàn)1+1>2可能還是個(gè)未知數(shù)。至少,RMC4630并未顯示出這一潛力。

今年7月14日,安進(jìn)在WCLC大會(huì)上公布了,KRAS G12C抑制劑Lumakras聯(lián)合RMC4630的Ⅰb期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,聯(lián)合療法的效果并未較Lumakras單藥展現(xiàn)出優(yōu)越性。

RMC4630與Lumakras之路尚未結(jié)束,但其與MEK抑制劑的搭配已經(jīng)宣告失敗。

在2021年二季報(bào)中,Revolution表示,由于未達(dá)到理想的效果,結(jié)束RMC-4630與MEK抑制劑cobimetinib的聯(lián)合療法試驗(yàn)。

不少投資者對(duì)于RMC-4630的期待值,隨著組合療法的想象空間的逐漸縮水而減少。

再回到賽諾菲身上。不少市場(chǎng)人士看來(lái),賽諾菲退貨RMC-4630并不是一個(gè)好兆頭。畢竟,曾經(jīng)的賽諾菲對(duì)其寄予厚望,若效果突出又怎會(huì)輕易放手?

/ 03 /SHP2的未來(lái),希望仍在

當(dāng)然,即便賽諾菲因?yàn)镽MC-4630潛力不佳而退貨,并不意味著SHP2賽道的希望就此消失。

畢竟,藥企因?yàn)樽陨順I(yè)務(wù)的調(diào)整,而選擇停止藥物研發(fā)的情況也不不少見(jiàn);而同靶點(diǎn)藥物研發(fā),不同分子成藥性也有所不同。

在SHP2抑制劑領(lǐng)域,入局的藥企并不少,且希望還在。

從眾星捧月到大廠退貨,明星靶點(diǎn)“SHP2”這一年

賽諾菲退出之后,Revolution表示,會(huì)繼續(xù)RMC-4630的研發(fā)。SHP2領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊諾華也仍在堅(jiān)持,其TNO155的研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床二期。百時(shí)美施貴寶、輝瑞等藥企對(duì)于SHP2的研發(fā)也并未停止。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō),SHP2抑制劑的研發(fā),國(guó)內(nèi)玩家走在了前列。作為全球領(lǐng)先的選手,加科思研發(fā)了兩款SHP2抑制劑——JAB-3068、JAN-3312。

與TNO115相比,加科思的JAN-3312已經(jīng)完成了升級(jí),屬于第二代SHP2抑制劑,具有比第一代分子更高的活性。

在SHP2酶活性檢測(cè)中,JAB-3068的IC50為36.9nM,而JAB-3312的IC50為1.49nM,相差近20倍。

目前來(lái)看,JAN-3312不僅用藥劑量更小,并且可以采用非間歇性給藥模式,使得JAB-3312具備提升藥效和降低毒性等優(yōu)勢(shì),具備更高成藥性的可能。

此外,國(guó)內(nèi)還有勤浩醫(yī)藥、諾成健華、聯(lián)拓生物等藥企,在進(jìn)行SHP2抑制劑的研發(fā);蛟S,在不遠(yuǎn)的將來(lái),對(duì)于SHP2國(guó)內(nèi)藥企能給出令人滿意的臨床結(jié)果。

那么,SHP2的命運(yùn)最終將會(huì)走向何方,就讓時(shí)間給出答案。

       原文標(biāo)題 : 從眾星捧月到大廠退貨,明星靶點(diǎn)“SHP2”這一年

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