前言

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細胞毒性藥物通過連接子鏈接而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。ADC由三個主要部分組成：負責選擇性識別癌細胞表面抗原的抗體，負責殺死癌細胞的藥物有效載荷，以及連接抗體和有效載荷的連接子。

ADC目前已成為治療血液惡性腫瘤和實體瘤的一類熱門藥物，進行了廣泛的臨床前和臨床研究。然而，與大多數(shù)細胞毒性藥物的情況一樣，由于耐藥機制的出現(xiàn)，ADC作為單一療法產生的客觀反應或臨床益處的持續(xù)時間仍然受到限制。因此，ADC與其他抗癌藥物的組合成為ADC藥物開發(fā)的一個重要方向。

目前，監(jiān)管部門已批準了針對血液腫瘤的ADC與化療／化學免疫治療的組合，F(xiàn)DA也授予了enfortumabvedotin和pembrolizumab的突破性療法認定。與ADCs組合最有吸引力的藥物是那些對腫瘤細胞或其微環(huán)境具有加成或協(xié)同作用而沒有不可接受的重疊毒性的合作伙伴。包括抗血管生成藥物、HER2靶向藥物、DNA損傷應答劑和免疫檢查點抑制劑（ICIs）的聯(lián)合用藥是目前積極研究的方向。

ADC聯(lián)合化療

ADC與化療藥物的最佳組合需要更好地理解獨特的細胞周期相互作用以及細胞毒性伴侶對表面抗原表達的調節(jié)。到目前為止，越來越多的臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示出良好的應用前景，并為指導進一步的藥物開發(fā)提供了寶貴的見解。

細胞周期相互作用

作用于S期并產生G2／M期阻滯的DNA損傷劑（例如抗代謝藥物、鉑和拓撲異構酶抑制劑）可與微管抑制劑組合。卡鉑與mirvetuximabsoravtansine、anetumab ravtanine或luveltamab tazevibulin在卵巢癌模型中的成功組合，說明了這一概念。在早期臨床試驗中，以ravtansine為基礎的ADCs與卡鉑或阿霉素聯(lián)合治療對鉑敏感和耐藥的卵巢癌患者，以及以deruxtecan為基礎的ADCs與卡培他濱或順鉑聯(lián)合治療胃癌和肺癌患者的療效顯著。

給藥時間的設計

給藥時間可能與藥物組合設計相關。微管蛋白聚合是ADC內吞機制的關鍵組成部分，DNA損傷介導的G2／M期阻滯可能需要一些時間讓微管破壞物敏化發(fā)生。在結腸癌、肺癌和乳腺癌模型中的研究很好地證明了這一點，連續(xù)給藥SGN－15（Lewis Y抗原－ doxorubicin）和紫杉醇比同時給藥引起更多的DNA碎片。這一觀察表明，調整給藥時間，特別是抗微管藥物之后延遲給與DNA損傷劑，可能會提高治療效果。

表面抗原的調節(jié)

化療藥物可以調節(jié)ADC靶向的表面抗原的表達。在這方面，吉西他濱已被證明可以上調胰腺腺癌細胞中HER2的表達，其中吉西他賓和trastuzumab emtansine的組合發(fā)揮了增強的效力。與上述細胞周期相互作用交織在一起，HER2上調尤其發(fā)生在G2／M群體中，這是吉西他濱介導的DNA合成抑制的結果。

重疊毒性

ADC本質上是化療，因此聯(lián)合方案的療效提高往往會受到不可接受毒性的阻礙。主要毒性由細胞毒性有效載荷代謝產物驅動，在設計組合策略時必須仔細考慮。這些毒性包括MMAE和DM1衍生物引起的周圍神經病變、MMAF和DM4引起的眼毒性、DM1或拓撲異構酶抑制劑的胃腸道效應、或calicheamicin衍生物引起的肝毒性，以及幾乎普遍的中性粒細胞減少癥和血小板減少癥。

兩項2a／b期研究證明了這一點，這兩項研究調查了trastuzumab emtansine與多西紫杉醇或紫杉醇聯(lián)合治療HER2＋晚期乳腺癌癥，其中一半以上的患者需要減少劑量或停止紫杉烷。新的、更具腫瘤選擇性的ADC藥物，如mirvetuximab soravtansine和datotomab deruxtecan顯示出更溫和的毒性，使其成為具有不同作用機制的化療藥物的理想伴侶。

ADC聯(lián)合靶向藥物

與標準化療相比，ADC的治療指數(shù)有所提高，對選擇性腫瘤群體的活性也有所提高，這使其成為靶向藥物的理想合作伙伴。人們可以設想各種組合策略，以克服治療耐藥性和克隆異質性，引發(fā)對癌基因依賴性信號通路的更強抑制，增加表面抗原的可用性并使低抗原表達腫瘤敏感，調節(jié)腫瘤微環(huán)境。

用ADC替代化療

到目前為止，許多研究試圖用ADC替代標準化療，作為靶向藥物的組合，但結果令人失望。KAITLIN、KRISTINE和MARIANNE等臨床試驗是基于與trastuzumab emtansine聯(lián)合pertuzumab的協(xié)同抗腫瘤活性而設計的，然而在新輔助和轉移環(huán)境中，與紫杉醇、曲妥珠珠單抗和帕妥珠珠單抗相比，其并沒有顯示出增強的療效。同樣，在卵巢癌中，聯(lián)合貝伐單抗，anetumab ravtansine的療效低于紫杉醇。

酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）

通過添加TKI的雙靶點阻斷可以提供更大的選擇性，并可能改善治療指數(shù)。在TEAL研究中，與標準的紫杉醇、trastuzumab和pertuzumab聯(lián)合用藥相比，trastuzumab emtansine、泛－HER2抑制劑lapatinib和白蛋白結合性紫杉醇聯(lián)合用藥在HER2＋乳腺癌患者的新輔助治療中的反應有所改善Trastuzumabemtansine和tucatinib（一種更具選擇性的抗HER2TKI）的組合，在既往紫杉烷和trastuzumab治療后進展的晚期患者中實現(xiàn)了47％的客觀應答率（ORR），包括腦轉移患者中36％的腦特異性應答率。新一代ADC和TKI可能會獲得更好的結果。

靶向ADC耐藥  

越來越多的證據(jù)支持靶向藥物可以同時靶向已知的ADC耐藥機制。例如，由于HER2對乳腺上皮細胞的惡性轉化依賴于細胞周期蛋白D1，CDK4／6抑制劑已在HER2耐藥患者中與trastuzumab emtansine聯(lián)合使用。此外，另一種關鍵的細胞周期調節(jié)因子PLK1最近被確定為獲得性和原發(fā)性trastuzumab emtansine耐藥模型中的上調靶點，其抑制劑volasertib可使trastuzumab emtansine在體外和體內再增敏。另一方面，ADC也可能是調節(jié)靶向藥物耐藥機制的有效組合。例如，osimertinib和trastuzumab emtansine的聯(lián)合用藥產生了額外的抗腫瘤作用，其中trastuzumab emtansine能夠延遲或克服EGFR突變非小細胞肺癌模型中osimertinib的耐藥性。

表面抗原的調節(jié)

一些TKI已被證明可調節(jié)表面抗原，可能促進進一步的ADC活性，并使低抗原表達腫瘤敏感。在這方面，lapatinib， neratinib，tucatinib， 和poziotinib已被證明可提高trastuzumabemtansine的療效。然而，具體的機制原理仍不明確。其中l(wèi)apatinib通過強烈的轉錄上調和減少泛素化增加HER2豐度，neratinib通過刺激內化和內吞作用降低表面HER2豐度，tucatinib對細胞表面HER2的影響仍然難以捉摸，而poziotinib上調外顯子20突變，但不上調野生型HER2，這表明協(xié)同機制與表面HER2密度無關。  

抗血管生成

抗血管生成劑可促進ADC穿透和腫瘤細胞暴露。anetumab ravtansine或mirvetuximab soravansine與貝伐單抗在卵巢癌癥臨床前模型中的聯(lián)合應用具有完全響應的有效性。最近的一項1b期研究將mirvetuximab soravtansine和貝伐單抗聯(lián)合用于重度預處理、鉑耐藥、FRα高的卵巢癌癥患者，其中39％的ORR超過了關鍵AURELIA試驗的基準值（27％）。

DNA損傷反應劑

通過將靶向DNA損傷反應（DDR）的藥物與攜帶DNA損傷劑的ADC相結合來開發(fā)合成致死，可能是治療基因組不穩(wěn)定腫瘤的一種有前途的策略。

傳統(tǒng)上，DDR藥物與化療的結合受到無法耐受毒性的阻礙，而攜帶拓撲異構酶I抑制劑有效載荷的新一代ADC的優(yōu)越活性和耐受性使其更適合作為搭檔。多個臨床試驗正在探索這一策略，包括niraparib和trastuzumab duocarmazine、talazoparib和sacituzumab govitecan，以及olaparib和trastuzumab deruxtecan。除了PARP抑制外，ADC對化療的選擇性增加無疑將擴大可組合DDR藥物的范圍，例如，ATR抑制劑berzosertib聯(lián)合sacituzumab govitecan的臨床實驗目前正在進行中（NCT04826341）。

ADC聯(lián)合免疫療法

免疫療法和ADC的組合策略最近已進入臨床實驗。盡管臨床前數(shù)據(jù)和早期臨床研究的結果表明抗腫瘤活性增強，但支持該方法優(yōu)于標準治療的隨機臨床試驗結果仍在等待中。

抗PD－1／PD－L1和抗CTLA－4抗體

越來越多的證據(jù)表明，ADC可能會提高免疫治療劑的療效。所涉及的機制是多種多樣的，以及增強免疫記憶和免疫調節(jié)蛋白（如PD－L1和MHC）的表達。一些ADC在具有完整免疫系統(tǒng)的臨床前模型中表現(xiàn)出更大的效力，支持其免疫調節(jié)功能的相關性。

多種HER2靶向ADC，包括trastuzumab emtansine， trastuzumab deruxtecan和disitamab vedotin，已在體外和體內與ICI聯(lián)合測試，證實了與增強的歸巢和免疫效應物激活相關的協(xié)同活性。KATE2研究是唯一一項公開發(fā)表的檢測ADC加ICI的隨機試驗，該研究比較了預治療HER2＋乳腺癌患者中trastuzumab emtansine聯(lián)合atezolizumab對比trastuzumab emtansine聯(lián)合安慰劑的療效。聯(lián)合治療未能改善無進展生存期（8．2 vs 6．2個月，P＝0．33），表明在HER2靶向治療同時添加ICI可能僅對PD－L1陽性人群有益。盡管在這項隨機試驗中觀察到令人失望的結果，但在多種腫瘤中臨床探索仍在進行。

此外，越來越多的臨床前證據(jù)表明，組合療法可能會恢復免疫敏感性。例如，在ICI難治性黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）患者模型中，AXL特異性ADCenapotamab vedotin與抗PD－1抗體聯(lián)合進行了測試，其中ADC通過誘導T細胞浸潤和增強抗原提呈，增強了ICI活性并導致TME中的促炎性變化。

ADC聯(lián)合其他免疫療法

Polatuzumab vedotin已被證明通過增加AKT和ERK信號增強腫瘤細胞上CD20的表達，支持其與抗CD20抗體（例如利妥昔單抗）和CD20／CD3雙特異性抗體療法的聯(lián)合。此外，ADC和免疫調節(jié)劑的組合也正在其他疾病中探索，如多發(fā)性骨髓瘤。在臨床前模型中，belantamabmafodotin與OX40激動劑的組合產生了協(xié)同抗腫瘤活性，增加了腫瘤內T細胞和樹突狀細胞的浸潤和活化。臨床上正在積極研究belantamabmafodotin的組合方案，如DREAMM－5研究（NCT04126200），該研究與多種免疫治療劑包括（抗ICOS抗體、OX40激動劑以及γ－分泌酶抑制劑）以及抗PD－1抗體聯(lián)合給藥。初步結果表明，聯(lián)合抗ICOS抗體在重度預處理患者中具有良好的活性。

此外，ADC的設計不僅可以針對癌癥細胞，還可以調節(jié)TME的元素，如免疫細胞或成纖維細胞，從而改變免疫反應性。例如，靶向CD73的ADC顯示出令人鼓舞的臨床前活性。此外，在臨床前模型中與pembrolizumab聯(lián)合使用時，靶向癌相關成纖維細胞的ADC顯示出增強CD8＋T細胞介導的抗腫瘤活性。

小結

作為單藥的ADC已證明具有抗腫瘤功效，并在多種實體瘤和血液瘤中獲得了批準。學術界和工業(yè)界目前正在進行廣泛的努力，通過確定新的靶點和增強其藥理作用來開發(fā)下一代ADC，以及基于目前ADC的聯(lián)合療法。

然而迄今為止，使用第一代和第二代ADC的組合方法成功有限，這可能歸因于幾個因素，例如靶點的非特異性表達導致正常組織中的不良反應、重疊毒性、不同腫瘤克隆中的療效不足以及新出現(xiàn)的抗藥性機制。因此，需要深刻了解ADC的藥理學以及相關的預測性生物標記物組合，在特征良好的患者衍生異種移植模型中進行臨床前評估，從而選擇最有前途的基于ADC的組合。相信未來基于ADC的聯(lián)合療法將展現(xiàn)出光明的前景。

參考文獻：

1．Antibody－drugconjugates： in search of partners of choice． Trends Cancer．2023 Feb 4

       原文標題 : ADC聯(lián)合治療的研究進展