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腫瘤免疫治療前沿中的巨噬細(xì)胞

前言

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)是免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心,在腫瘤免疫逃避中起著至關(guān)重要的作用。因此,了解巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞之間的相互作用以及增強(qiáng)現(xiàn)有抗癌治療的因素至關(guān)重要。

TAM在功能上是異質(zhì)性的,分為兩個(gè)主要亞群,M1和M2巨噬細(xì)胞。M1巨噬細(xì)胞是抵抗微生物感染的第一道防線,M1巨噬細(xì)胞還保持強(qiáng)大的抗原呈遞能力,誘導(dǎo)強(qiáng)烈的Th1反應(yīng)。相反,M2巨噬細(xì)胞在限制免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)血管生成和組織修復(fù)方面起著關(guān)鍵作用。因此,M2型TAM的存在與促腫瘤活性相關(guān),而M1型TAM的存在與抗腫瘤活性相關(guān)。

總之,TAM是產(chǎn)生免疫抑制性TME的關(guān)鍵,并且巨噬細(xì)胞與TME中的各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子之間的串?dāng)_起著不可替代的作用。了解巨噬細(xì)胞參與腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制和相關(guān)靶向治療,有助于我們改善臨床方案,制定克服巨噬細(xì)胞相關(guān)免疫耐受的潛在新策略。

調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞吞噬的信號(hào)途徑

CD47/SIRPα

CD47是一種廣泛分布于正常細(xì)胞表面的免疫球蛋白,可通過抑制吞噬作用負(fù)調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫,并參與介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、凋亡和免疫穩(wěn)態(tài)。其主要配體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)是一種在髓細(xì)胞膜上高表達(dá)的跨膜蛋白,其胞外區(qū)的N末端可與CD47結(jié)合,導(dǎo)致免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)上的酪氨酸磷酸化,釋放“不要吃我”信號(hào),從而抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用,保護(hù)正常細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的破壞。

研究表明CD47在多種腫瘤中高表達(dá),如惡性血液腫瘤和肝細(xì)胞癌(HCC),這也與不良預(yù)后相關(guān)。給予CD47阻斷抗體或靶向滅活CD47基因可顯著抑制腫瘤生長。此外,抗CD47治療還可以改變TME中巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài),誘導(dǎo)TAM轉(zhuǎn)化為抗腫瘤狀態(tài)。

LILRB1/MHCI

白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B(LILRB)在大多數(shù)免疫細(xì)胞上表達(dá),由細(xì)胞外Ig樣區(qū)、跨膜區(qū)和含有ITIM的細(xì)胞內(nèi)區(qū)組成。它與主要配體主要組織相容性復(fù)合體I(MHCI)結(jié)合后可介導(dǎo)免疫細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)控。

MHCI是由HLAα鏈和β2-微球蛋白(β2M)形成的復(fù)合體,某些腫瘤細(xì)胞高表達(dá)β2M,其可與巨噬細(xì)胞上的LILRB1結(jié)合以抑制吞噬作用,導(dǎo)致免疫監(jiān)視喪失。因此,在腫瘤細(xì)胞上MHCI正;蚋弑磉_(dá)的患者中,靶向MHCI/LILRB1軸的藥物可能促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng),并與靶向CD47/SIRPα軸的藥物發(fā)揮協(xié)同作用。

CD24/Siglec-10

CD24,也稱為熱穩(wěn)定抗原,是一種高度糖基化的表面蛋白,由糖基磷脂酰肌醇錨定,可與唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素-10(Siglec-10)相互作用,以減少感染或肝損傷引起的先天免疫介導(dǎo)的有害炎癥。

腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD24,而TAM高表達(dá)Siglec-10。與CD24結(jié)合后,Siglec-10的ITIM可招募并激活含有SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶SHP-1或SHP-2,從而阻斷巨噬細(xì)胞吞噬所需的細(xì)胞骨架重排,觸發(fā)抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。

“不要吃我”發(fā)出CD47、β2M和CD24信號(hào),所有這些信號(hào)都涉及基于ITIM的巨噬細(xì)胞信號(hào),導(dǎo)致巨噬細(xì)胞耐藥癌細(xì)胞亞群的免疫選擇,使腫瘤細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞的監(jiān)視和清除。因此,掌握腫瘤細(xì)胞表達(dá)抗吞噬信號(hào)的機(jī)制可以更好地預(yù)測(cè)治療效果以及靶向治療。

巨噬細(xì)胞參與免疫逃避的機(jī)制

巨噬細(xì)胞參與形成抑制性髓系微環(huán)境

TME中的各種介質(zhì)參與調(diào)節(jié)MDSC和單核細(xì)胞的募集,并通過不同的信號(hào)通路極化巨噬細(xì)胞,從而促進(jìn)免疫抑制髓系微環(huán)境的形成。                

此外,巨噬細(xì)胞、MDSC和樹突狀細(xì)胞之間的串?dāng)_進(jìn)一步形成免疫抑制髓系微環(huán)境。卵巢癌細(xì)胞高表達(dá)CD39和CD73,有助于催化細(xì)胞外ATP轉(zhuǎn)化為腺苷,腺苷可以招募單核細(xì)胞并誘導(dǎo)它們分化為分泌IL-10的TAM。TAM表達(dá)CD39和CD73,進(jìn)一步增加MDSC和TAM的浸潤,從而形成一種自我放大機(jī)制,促進(jìn)局部免疫逃逸。

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TAN)也是免疫抑制髓系微環(huán)境的重要組成部分。與巨噬細(xì)胞一樣,中性粒細(xì)胞可以被描述為兩個(gè)亞群,N1和N2,N1表現(xiàn)出抗腫瘤活性,N2被認(rèn)為能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。在乳腺癌模型中,TAMs分泌的IL-1β誘導(dǎo)γδT細(xì)胞釋放IL-17以調(diào)節(jié)G-CSF的釋放并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的募集以刺激轉(zhuǎn)移,表明TANs在腫瘤進(jìn)展中與TAMs密切相關(guān)。然而,TAN和TAM在腫瘤發(fā)生和免疫逃逸中的特異性相互作用機(jī)制尚不清楚。

巨噬細(xì)胞影響Th細(xì)胞

巨噬細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞之間存在相互調(diào)節(jié)作用。巨噬細(xì)胞依賴TGF-β和IL-10將Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞,以逆轉(zhuǎn)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和CD4+Th1細(xì)胞的抗腫瘤作用,這被認(rèn)為是一種腫瘤免疫逃逸機(jī)制。

而Th細(xì)胞通過改變巨噬細(xì)胞的極化方向影響腫瘤TME。Th1細(xì)胞分泌IFN-γ以誘導(dǎo)M1極化,而Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-5和IL-10以促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的生成。此外,Treg表型和功能對(duì)免疫抑制性TME發(fā)揮重要作用。最近的研究表明,巨噬細(xì)胞可以通過各種途徑影響Treg的增殖、遷移和功能。首先,TAMs可分泌IL-23,促進(jìn)Treg的增殖以及IL-10和TGF-β的表達(dá),抑制CTL殺傷腫瘤細(xì)胞;其次,巨噬細(xì)胞過度表達(dá)CCL1,即Treg上表達(dá)的CCR8的配體,以吸引Treg進(jìn)入腫瘤區(qū)域;類似地,巨噬細(xì)胞分泌CCL22以誘導(dǎo)Treg遷移到卵巢癌的腫瘤區(qū)域,抑制T細(xì)胞免疫并促進(jìn)腫瘤生長。

巨噬細(xì)胞與CAF 的相互作用

CAF是TME中最豐富的基質(zhì)細(xì)胞,可釋放大量細(xì)胞因子,合成和重塑細(xì)胞外基質(zhì),形成促瘤纖維微環(huán)境。CAF可分泌IL-6、M-CSF、MCP-1和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1,以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸潤和分化。而M2可分泌TGF-β,以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,并增加CAF的反應(yīng)性,從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲性。

巨噬細(xì)胞通過PD-1/PD-L1軸介導(dǎo)免疫逃逸

TAMs調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞上PD-L1和CD8+T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)。PD-L1在多種腫瘤組織中高表達(dá),可被TAM衍生的TNF-α上調(diào),并與腫瘤基質(zhì)中的巨噬細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)。在TME中,PD-L1在TAMs上的表達(dá)也受到許多因素的影響。IL-27/STAT3軸在淋巴瘤浸潤巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)PD-L1/2過表達(dá)。Progranulin可以通過STAT3途徑上調(diào)TAMs上的PD-L1,從而促進(jìn)乳腺癌的免疫逃避。

同時(shí),PD-1/PD-L1軸對(duì)巨噬細(xì)胞功能有著深刻的影響。TAMs上PD-1表達(dá)的增加可抑制其吞噬作用,并在結(jié)構(gòu)上作用于mTOR途徑,對(duì)巨噬細(xì)胞的增殖和活化起負(fù)調(diào)節(jié)作用。因此,PD-1/PD-L1阻斷也可直接影響巨噬細(xì)胞。

PD-1/PD-L1阻斷劑可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的促炎極化,增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的活性,并與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑合作限制腫瘤擴(kuò)散。除了PD-1/PD-L1軸外,一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明TAM還可以與其他免疫檢查點(diǎn)(如CTLA/CD86軸和TIM3/galectin-9軸)一起誘導(dǎo)免疫逃逸,但仍缺乏確切的證據(jù)。巨噬細(xì)胞與這些免疫檢查點(diǎn)在免疫逃逸中的相互作用值得進(jìn)一步研究。

巨噬細(xì)胞有助于形成免疫無反應(yīng)部位

免疫無應(yīng)答是腫瘤組織逃避免疫監(jiān)視的重要原因,巨噬細(xì)胞可能通過以下機(jī)制參與腫瘤組織的免疫豁免。首先,巨噬細(xì)胞可以通過聚集CAF到腫瘤區(qū)域,CAF沉積纖維膠原、透明質(zhì)酸、纖維連接蛋白和其他物質(zhì),并分泌賴氨酰氧化酶刺激I型膠原交聯(lián),從而形成物理屏障。

其次,與腫瘤細(xì)胞類似,誘導(dǎo)的TAM可表達(dá)Fas-L并釋放活性可溶性Fas-L,誘導(dǎo)Fas+淋巴細(xì)胞凋亡,而CAF可通過MHC-1抗原交叉呈遞上調(diào)Fas-L和PD-L2,抑制CD8+T細(xì)胞的活性,從而形成缺乏淋巴細(xì)胞浸潤的TME。

此外,腫瘤細(xì)胞分泌的透明質(zhì)酸可與巨噬細(xì)胞表面的TLR4結(jié)合,誘導(dǎo)TAM遷移至腫瘤相關(guān)區(qū)域,并通過miR935抑制C/EBPβ的表達(dá),促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型的分化,從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視并“冷卻”免疫反應(yīng)。

巨噬細(xì)胞免疫治療的臨床進(jìn)展

靶向TAM

越來越多的證據(jù)表明TAM有助于化療耐藥性,以TAM為靶點(diǎn)的單一療法或聯(lián)合化療的治療方法正在臨床前和臨床中進(jìn)行試驗(yàn)。

TAM被CSF-1招募到TME中,促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此,用單克隆抗體或小分子化合物靶向CSF-1/CSF-1R軸的治療方法正在試驗(yàn)中。RG7155是一種靶向CSF-1R的單克隆抗體,在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)(NCT01494688)中對(duì)7名診斷為彌漫型巨細(xì)胞瘤的患者進(jìn)行治療,所有患者均出現(xiàn)PR,2名患者出現(xiàn)CR。此外,在RG7155治療的患者腫瘤活檢中,CD68+CD163+巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少,表明TAM向TME的募集減少。

靶向CSF-1R、c-Kit和Flt3的酪氨酸激酶抑制劑PLX3397通過使TAM的M2表型去極化來阻斷腫瘤進(jìn)展。PLX3397正在包括黑色素瘤(NCT02071940、NCT02975700)、前列腺癌(NCT0149043)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(NCT01349036)患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其他CSF-1R抑制劑,如ARRY-382(NCT01316822)、BLZ945(NCT02829723)、AMG820(NCT01444404)和IMC-CS4(NCT01346358)也正在各種實(shí)體瘤患者中進(jìn)行測(cè)試。

除了單藥治療外,針對(duì)CSF-1或CSF-1R的抑制劑還與化療聯(lián)合進(jìn)行測(cè)試。例如,PLX3397與紫杉醇聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者(NCT01525602);PLX3397與eribulin聯(lián)合用于乳腺癌患者的試驗(yàn)(NCT01596751);PLX3397與vemurafenib用于BRAF突變黑色素瘤患者(NCT01826448);PLX3397聯(lián)合sirolimus用于晚期肉瘤患者( NCT02584647)等。

此外,TAM的靶向劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也在開發(fā)中。IMC-CS4與durvalumab或tremelimumab聯(lián)合用于實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)(NCT02718911)正在進(jìn)行中。還有PLX3397與pembrolizumab聯(lián)合用于各種腫瘤患者的1期臨床試驗(yàn)(NCT02452424),ARRY-382與pembrolizumab的聯(lián)合試驗(yàn)(NCT02880371),BLZ945與PDR001(一種針對(duì)PD-1的單克隆抗體)的聯(lián)合試驗(yàn)(NCT02829723),RG7155與atezolizumab的聯(lián)合試驗(yàn)(NCT02323191),以及AMG820與使用pembrolizumab的聯(lián)合試驗(yàn)(NCT02713529)。

CAR-巨噬細(xì)胞

直到2020年11月,兩個(gè)基于CAR-M策略的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)。第一個(gè)是來自CARISMA Therapeutics的候選藥物CT-0508,它用抗HER2的CAR-M治療復(fù)發(fā)/難治性HER2過度表達(dá)的腫瘤患者(I期臨床試驗(yàn))。另一個(gè)是Maxyte的MCY-M11,它利用mRNA轉(zhuǎn)染PBMC表達(dá)靶向間皮素的CAR(包括CAR-M),治療復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者,目前正在招募志愿者進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。

小結(jié)

越來越多的研究表明巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤血管形成、TME重塑和癌癥治療反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞靶向治療有望成為腫瘤免疫治療的下一個(gè)前沿,闡明其相互作用模式將有助于對(duì)免疫抑制性TME形成更全面的認(rèn)識(shí),避免免疫反彈,減少腫瘤免疫逃避,促進(jìn)相關(guān)研究的發(fā)展。

參考文獻(xiàn):

1.Next frontier in tumor immunotherapy:macrophage-mediated immune evasion. Biomark Res. 2021; 9: 72.

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫治療前沿中的巨噬細(xì)胞

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