侵權(quán)投訴
訂閱
糾錯
加入自媒體

γδT細(xì)胞免疫療法的最新臨床研究進(jìn)展

γδT 細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)細(xì)胞,這些細(xì)胞以 MHC 不受限制的方式發(fā)揮作用,使它們成為癌癥免疫治療的理想介質(zhì),近年來在過繼性T細(xì)胞免疫療法中越來越受歡迎。

T細(xì)胞有兩種類型:αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。前者表達(dá)T細(xì)胞受體(TCR),該受體包含α鏈和β鏈的異二聚體。后者表達(dá)包含γ鏈和δ鏈異二聚體的TCR,通常不表達(dá)共受體CD4和CD8,平均占人類外周血T細(xì)胞的4%。γδT細(xì)胞是MHC非依賴性的,并已被發(fā)現(xiàn)識別多種配體分子,如BTN家族蛋白(BTN2A1/BTN3A1和BTNL3/BTNL8)、MHC相關(guān)蛋白。γδT細(xì)胞通過其TCR識別這些分子,并表達(dá)先天受體,如NKG2D、Toll樣受體(TLRs)和CD16。

γδT細(xì)胞在對抗感染性和腫瘤疾病中發(fā)揮重要作用,γδT細(xì)胞的免疫反應(yīng)本質(zhì)上偏向于I型免疫,I型免疫對感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用(主要通過顆粒酶B和穿孔素),并導(dǎo)致IFN-γ產(chǎn)生增加。已有的研究表明,γδT細(xì)胞與癌癥的良好預(yù)后呈正相關(guān)。這進(jìn)一步支持了在癌癥治療中引入γδT細(xì)胞免疫療法。

γδT細(xì)胞免疫治療的開發(fā)策略

目前,制藥公司在開發(fā)基于γδT細(xì)胞的抗癌療法方面取得了很大進(jìn)展。這些公司正在開發(fā)的臨床前和臨床階段γδT細(xì)胞相關(guān)抗癌產(chǎn)品,設(shè)計的方法更加多樣化。

制藥行業(yè)大多采用了四大類基本策略。第一種是不經(jīng)修飾的過繼療法,在該策略中,研究人員專注于利用效應(yīng)γδT細(xì)胞的天然能力,并利用其不依賴MHC的性質(zhì),利用“現(xiàn)成”、安全使用和易于生產(chǎn)的特點。該方法包括利用Vδ2和Vδ1γδT細(xì)胞,重點優(yōu)化擴(kuò)增步驟,例如GammaDelta Therapeutics和PhosphoGam公司的產(chǎn)品。

第二種是修飾后的過繼療法。將經(jīng)典的CAR結(jié)構(gòu)引入γδT細(xì)胞是這一策略的起點,至少有九家公司使用了典型的CAR-T細(xì)胞技術(shù)。CAR-γδT細(xì)胞的靶標(biāo)可分為兩類:一類是在腫瘤中高表達(dá)的抗原,如GPC3和間皮素,另一類是受體,如NKG2DL和PD-L1。此外,許多公司都設(shè)計了改良的CAR。一種類似于TCR-T細(xì)胞技術(shù)的策略是將選定的抗腫瘤γδTCR移植到αβT細(xì)胞中,如Gadeta;或使用γδTCR結(jié)構(gòu)域修飾CARs,例如Eureka Biotechnology公司。另一種策略結(jié)合了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)和CAR技術(shù)來生產(chǎn)現(xiàn)成的CAR-γδT細(xì)胞,如Century Therapeutics和CytoMed Therapeutics生產(chǎn)的細(xì)胞。除了通過CAR修飾γδT細(xì)胞外,近年來,CRISPR的基因編輯也被IN8bio和Immatics等公司普遍使用。

第三是基于抗體的策略。ImCheck已使用抗BTN抗體在體內(nèi)刺激Vγ9Vδ2 T細(xì)胞;在他們I/II期臨床試驗的早期分析中,ICT01(抗BTN3A抗體)在22名患者隊列中顯示出36%的疾病控制率。LAVA Therapeutics和Shattuck等幾家公司使用雙特異性抗體來激活γδT細(xì)胞并賦予其特異性。PureTech使用抗Vδ1抗體來阻斷Vδ1γδT細(xì)胞。Acepodia將基于抗體的方法與過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移相結(jié)合,其中γδT細(xì)胞被腫瘤特異性抗體化學(xué)修飾。

最后是化學(xué)藥物的使用和對腫瘤的修飾。美國基因技術(shù)公司旨在對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因修飾,以提高其PAgs水平,并原位激活Vγ9Vδ2 T細(xì)胞。AVM生物技術(shù)公司利用高濃度藥物地塞米松磷酸鹽的抗腫瘤作用涉及γδTCR+NKT細(xì)胞的激活。這種藥物可以單獨給藥,也可以在CAR-T細(xì)胞治療前作為預(yù)處理劑給藥。

已有的γδT細(xì)胞免疫療法臨床結(jié)果

截至2022年10月,至少有28項γδT細(xì)胞免疫療法研究(37個隊列)正在臨床中進(jìn)行,所有這些研究都使用了Vγ9Vδ2 T細(xì)胞。這些研究共包括559名患者,其中有14個隊列接受體內(nèi)刺激,23個隊列接受過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移。早期的研究通常是單藥治療,后期的研究開始將γδT淋巴細(xì)胞治療與其他傳統(tǒng)治療相結(jié)合,通常是化療。此外,81%的隊列接受γδT細(xì)胞治療是用于治療實體癌,其中肺癌和腎癌是測試最多的腫瘤。

在307名可以測量腫瘤反應(yīng)的患者(來自27個隊列)中,無論策略如何,客觀緩解率(ORR)為18%,疾病穩(wěn)定(SD)率為31%。當(dāng)對每種情況下的患者數(shù)量分別進(jìn)行比較時,體內(nèi)刺激與ACT以及ACT與ACT+之間顯示出顯著差異,而體內(nèi)刺激與ACT+相似。然而,當(dāng)詳細(xì)檢查結(jié)果時,發(fā)現(xiàn)對體內(nèi)刺激治療的最佳反應(yīng)只有PR,最大的貢獻(xiàn)來自將體內(nèi)刺激與PD-1治療相結(jié)合的研究。相比之下,在接受ACT+治療的20名ORR患者中,有11人獲得了CR。

此外,由于腫瘤類型會對治療反應(yīng)產(chǎn)生重大影響,因此在這組307名患者中比較了血液癌和實體癌患者的反應(yīng)。其中,49名患者患有血液學(xué)癌癥,而258名患者患有實體癌。血液學(xué)癌癥患者中,37%(18名患者)實現(xiàn)響應(yīng)(合并OR率30.1%),實體瘤患者中14%(36名患者)實現(xiàn)響應(yīng)(合并OR率5.6%)。

進(jìn)行中的γδT細(xì)胞臨床研究

截至2022年11月15日,至少有48項γδT細(xì)胞相關(guān)臨床試驗在ClinicalTrials上注冊。在這些試驗中,30項(63%)正在進(jìn)行中,其中大多數(shù)是I期試驗,旨在測試使用Vγ9Vδ2 T細(xì)胞治療癌癥的安全性和初步療效。在所有這些試驗的發(fā)起者中,中國和美國占81%。此外,這些注冊試驗也顯示了在臨床中應(yīng)用γδT細(xì)胞策略的動態(tài)演變。

有趣的是,自2017年以來,γδT細(xì)胞臨床試驗的數(shù)量急劇增加。首個使用修飾γδT細(xì)胞(CAR-T)的臨床試驗于2016年在中國公布,并于2017年在中國開始。從那時起,又開始了10種CAR修飾的γδT細(xì)胞療法,一項基因修飾的研究專注于增加γδT淋巴細(xì)胞的化學(xué)耐藥性(NCT04165941),以及一項應(yīng)用TCR-T細(xì)胞技術(shù)的研究,該技術(shù)將腫瘤細(xì)胞毒性γδTCR轉(zhuǎn)化為αβT細(xì)胞(NCT04688853)。除了直接操縱T細(xì)胞外,Vγ9Vδ2 T細(xì)胞活化抗體的使用,無論是人源化抗BTN3A抗體(NCT04243499)還是工程化腫瘤-γδTCR雙特異性抗體(NCT05369000,NCT04887259),在過去兩年中都已成為一種新趨勢。

在2017年之后的34項過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移試驗中,30項明確細(xì)胞起源的臨床試驗中有20項使用了異基因γδT細(xì)胞。在觀察治療的癌癥類型時,2017年之前,γδT細(xì)胞治療致力于治療實體腫瘤,但在啟動CAR-γδT細(xì)胞治療后,情況發(fā)生了變化。目前注冊的CAR-γδT細(xì)胞治療試驗主要測試其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用。白血病和肝癌分別是檢測最多的血液癌和實體癌。

小結(jié)

回顧過去的γδT細(xì)胞免疫治療的臨床結(jié)果可以得出幾個結(jié)論。首先,γδT細(xì)胞免疫療法在臨床上是一種安全的方法,無論是體內(nèi)刺激、回輸,還是自體或同種異體回輸。一般來說,比2級更嚴(yán)重的不良事件與γδT細(xì)胞治療沒有直接關(guān)系,可以得到充分控制。其次,將γδT細(xì)胞療法與其他常規(guī)療法或體內(nèi)刺激相結(jié)合顯示出有希望的結(jié)果。研究表明放射治療具有刺激性免疫調(diào)節(jié)作用。這種聯(lián)合治療產(chǎn)生的激活的腫瘤微環(huán)境可能有助于再注射的效應(yīng)γδT細(xì)胞在腫瘤內(nèi)有效運作。最后,新的方法,包括γδT細(xì)胞和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合免疫治療,雙特異性抗體和 CAR-γδT 細(xì)胞都是有望克服目前治療局限性的新策略。TME對γδT 細(xì)胞 免疫抑制作用的進(jìn)一步研究,以及抗癌藥物聯(lián)合治療、分子靶向藥物、表觀遺傳藥物、雙特異性抗體以及 CAR-γδT 細(xì)胞的臨床研究,將為未來γδT 細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn):

1. A close look at current γδ T-cell immunotherapy. Front Immunol. 2023 Mar 31;14:1140623

       原文標(biāo)題 : γδT細(xì)胞免疫療法的最新臨床研究進(jìn)展

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

發(fā)表評論

0條評論,0人參與

請輸入評論內(nèi)容...

請輸入評論/評論長度6~500個字

您提交的評論過于頻繁,請輸入驗證碼繼續(xù)

暫無評論

暫無評論

醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
文章糾錯
x
*文字標(biāo)題:
*糾錯內(nèi)容:
聯(lián)系郵箱:
*驗 證 碼:

粵公網(wǎng)安備 44030502002758號