時(shí)勢(shì)造英雄。2021年的夏天，面對(duì)新冠疫情，mRNA技術(shù)憑借超快的研發(fā)速度、超高的保護(hù)率聲名鵲起。

不過，隨著疫情的消退，哪怕是英雄也要面對(duì)窘境。當(dāng)年因mRNA新冠疫苗崛起的BioNTech和Moderna，正站在收入斷崖的邊緣。

2022年，BioNTech憑借新冠疫苗收入173億歐元，2023年，BioNTech預(yù)計(jì)業(yè)績(jī)下降幅度將達(dá)到70%。Moderna也是同樣的命運(yùn)，2022年新冠疫苗的銷售額約184億美元，2023年，Moderna預(yù)計(jì)這一數(shù)字將下降至50億美元。

更糟糕的是，在新冠疫苗之后，mRNA技術(shù)的下一個(gè)想象空間還未真正開墾出來。如今，mRNA技術(shù)針對(duì)RSV疫苗、流感疫苗的征服戰(zhàn)，并沒有重復(fù)mRNA技術(shù)在新冠領(lǐng)域的碾壓之勢(shì)。

英雄為時(shí)勢(shì)所造，亦當(dāng)適時(shí)合勢(shì)。大勢(shì)負(fù)于身，Moderna與BioNTech這兩位mRNA技術(shù)帶頭人，急需帶領(lǐng)mRNA再打一場(chǎng)漂亮的勝仗。

/ 01 / 流感疫苗的理想與現(xiàn)實(shí)

突如其來的新冠疫情，將mRNA技術(shù)推到了舞臺(tái)中央，超高的保護(hù)率、超快的研發(fā)速度，無不凸顯出這一新技術(shù)的無限潛力。

“用mRNA技術(shù)將所有的疫苗重新升級(jí)一遍”的呼聲隨之出現(xiàn)，市場(chǎng)對(duì)mRNA技術(shù)的預(yù)期也不斷高漲。

但是，理想和現(xiàn)實(shí)之間往往是有著很大距離。現(xiàn)實(shí)是，mRNA疫苗還無法對(duì)傳統(tǒng)疫苗實(shí)現(xiàn)降維打擊。關(guān)于這一點(diǎn)，mRNA疫苗在流感領(lǐng)域的經(jīng)歷便是最好的說明。

在流感疫苗的研發(fā)中，mRNA技術(shù)一直被寄予厚望。Moderna前首席醫(yī)學(xué)官 Tal Zaks就曾表示，“如果你想證明mRNA 技術(shù)有效，最簡(jiǎn)單的起點(diǎn)就是流感疫苗”。

原因在于，流感病毒容易突變，所以傳統(tǒng)疫苗需要不斷迭代，一旦迭代不及時(shí)，疫苗效果就易大打折扣。而mRNA技術(shù)有著“更快、更強(qiáng)”潛在優(yōu)點(diǎn)，和流感疫苗簡(jiǎn)直就是絕配。

今年2月，Moderna公布了mRNA流感疫苗mRNA-1010三期臨床，對(duì)照組為流感滅活疫苗Fluarix Tetra。

期中結(jié)果顯示，相比Fluarix Tetra，mRNA-1010針對(duì)甲型H3N2具有潛在更廣和更高保護(hù)效果；針對(duì)甲型H1N1病毒，mRNA-1010潛在保護(hù)效果接近，但保護(hù)范圍更廣。然而，在對(duì)抗乙型流感病毒方面，mRNA-1010完敗，效果不如滅活疫苗。

更重要的一點(diǎn)，mRNA-1010發(fā)生不良反應(yīng)的比例更高。結(jié)果顯示，mRNA-1010報(bào)告的不良反應(yīng)率為70%，F(xiàn)luarix Tetra為48%。

流感疫苗是需要年年接種的疫苗，mRNA-1010的高不良反應(yīng)無疑會(huì)是其前進(jìn)路上的一塊絆腳石。

不僅如此，在4月11日舉辦的”疫苗日”活動(dòng)上，Moderna表示，評(píng)估m(xù)RNA -1010保護(hù)率的另一項(xiàng)三期臨床，在確定200例流感患者后，試驗(yàn)監(jiān)測(cè)人員無法確定mRNA -1010 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不劣于已批準(zhǔn)的疫苗，所以這項(xiàng)臨床試驗(yàn)還需要繼續(xù)推進(jìn)。

雖然，這并不意味著mRNA流感疫苗失敗了，但尚未到達(dá)的臨床終點(diǎn)，結(jié)合此前喜憂參半的臨床數(shù)據(jù)，還是加重了投資者對(duì)mRNA流感疫苗未來的疑慮。這一消息公布后，Moderna的股價(jià)一度從160.15美元下跌 6.46%至149.80 元。截至4月11日收盤，Moderna市值蒸發(fā)19億美元。

新冠之外，mRNA疫苗能否復(fù)制自己的成功，還有待驗(yàn)證。

/ 02 / mRNA技術(shù)的關(guān)鍵一戰(zhàn)

你可能會(huì)說，mRNA疫苗不是已經(jīng)在RSV疫苗領(lǐng)域證明了自己?jiǎn)幔?/p>

沒錯(cuò)，Moderna的mRNA疫苗的確在RSV領(lǐng)域取得了臨床勝利。1月17日，Moderna宣布RSV mRNA疫苗mRNA-2345的三期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，對(duì)于2種或2種以上癥狀的保護(hù)率為83.7%。根據(jù)該數(shù)據(jù)，Moderna將于2023年上半年遞交上市申請(qǐng)。

但是，對(duì)于投資者而言來說，mRNA-2345的這場(chǎng)勝利有些分量不足。

鑒于mRNA疫苗在新冠疫苗中的強(qiáng)悍表現(xiàn)，投資者對(duì)于mRNA技術(shù)的期待是，要做就要做最好的疫苗。

但就mRNA-2345的表現(xiàn)來說，和其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相比，mRNA-2345并不算最好的那一個(gè)。

雖然輝瑞、Moderna、葛蘭素史克疫苗的三款RSV疫苗未進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，但如果以預(yù)防2種或更多RSV相關(guān)下呼吸道癥狀（RVS-LRTD2）的有效率作為統(tǒng)一臨床終點(diǎn)，輝瑞、Moderna、葛蘭素史克疫苗保護(hù)率分別為66.7%、83.7%、94.1%。

要知道，除了mRNA-2345，另外兩款疫苗均為傳統(tǒng)的重組蛋白疫苗。換句話說，mRNA技術(shù)并沒能給Moderna的RSV疫苗帶來效果加成。

鑒于mRNA-2345的表現(xiàn)，華爾街一些分析師甚至懷疑，這款RSV疫苗是否會(huì)如Moderna所承諾的那樣，為公司帶來80-150億美元收入。

所以，mRNA技術(shù)的領(lǐng)頭人必須要在更多更大的市場(chǎng)證明自己，也就是拿下腫瘤疫苗這一仗的勝利。

在過去的近30年的時(shí)間里，腫瘤疫苗一直是腫瘤領(lǐng)域的圣杯，拿下這一圣杯除了能收獲源源不斷的財(cái)富，更能拯救千萬人于水火。正如Moderna的首席執(zhí)行官保羅伯頓博士所說的那樣，“癌癥疫苗將能夠挽救數(shù)十萬人甚至數(shù)百萬人的生命。”

如今mRNA疫苗已率先接近這一圣杯。一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)表明，Moderna的mRNA疫苗與 K藥（Keytruda ）聯(lián)合使用可將黑色素瘤的復(fù)發(fā)率降低44%。 

鑒于這一臨床數(shù)據(jù)，在今年2 月，F(xiàn)DA授予 Moderna個(gè)性化癌癥疫苗聯(lián)合K藥療法突破性療法認(rèn)定，用于治療致命的黑色素瘤皮膚癌患者。

在“疫苗日”活動(dòng)上，Moderna發(fā)言人也表示，2030年將推出癌癥疫苗。BioNTech此前也表示，mRNA疫苗在癌癥領(lǐng)域已經(jīng)取得突破，預(yù)計(jì)會(huì)在2030年之前上市使用。

mRNA技術(shù)能延展到什么地步，mRNA疫苗能不能帶來更大的想象空間？這都需要兩家mRNA領(lǐng)頭者在2030年給出答案。

/ 03 / mRNA技術(shù)火熱背后

不只海外藥企對(duì)mRNA疫苗飽含期待，在國(guó)內(nèi)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已有超過10家疫苗企業(yè)入局mRNA疫苗研發(fā)，包括石藥集團(tuán)、艾博生物、艾美疫苗、斯微生物、藍(lán)鵲生物、康希諾、深信生物、嘉誠(chéng)西海、近鄰生物、威斯津生物等。其中，石藥集團(tuán)的mRNA新冠疫苗已經(jīng)率先上市。

藥企之所以大力投入mRNA技術(shù)研發(fā)，核心在于，mRNA技術(shù)的未來不僅限于新冠、流感、RSV等已知領(lǐng)域。

在“疫苗日”上，Moderna發(fā)言人表示，mRNA疫苗還可以應(yīng)用于各種疾病領(lǐng)域，包括傳染病、心血管疾病、自身免疫性疾病、罕見病領(lǐng)域等待。

不過凡事都要客觀來看。mRNA技術(shù)在其他領(lǐng)域的宏偉布局，還僅僅處于理想階段，距離成功落地，都還有很長(zhǎng)的距離要走，不確定性也要遠(yuǎn)高于現(xiàn)有布局。

最大的不確定性在于，目前看，mRNA技術(shù)不是萬能的。

正如上文所述，在流感、RSV領(lǐng)域，mRNA疫苗的表現(xiàn)只能說是中規(guī)中矩，并沒有帶來革命性的改變，拓展到其他領(lǐng)域，也可能會(huì)出現(xiàn)相同的結(jié)局。

不可否認(rèn)，mRNA技術(shù)的確存在諸多強(qiáng)悍之處，但也要意識(shí)到它并不是萬能的。所以，在面對(duì)mRNA熱潮時(shí)，還需要更多的冷靜思考，去找到mRNA技術(shù)真正能夠發(fā)揮最大作用的領(lǐng)域。

與此同時(shí)，mRNA技術(shù)還有許多不成熟之處。

縱觀技術(shù)發(fā)展史，mRNA技術(shù)依然僅處于發(fā)展早期階段，如果不是新冠疫情的突然來襲，或許mRNA技術(shù)想要成功產(chǎn)業(yè)化落地，依然需要很長(zhǎng)的時(shí)間。

這種情況下，我們將mRNA技術(shù)，看成是一個(gè)被疫情所催熟的賽道也不為過。這樣的mRNA技術(shù)，仍然有許多可以發(fā)育的地方。比如，mRNA疫苗存在不穩(wěn)定性高，需要冷鏈儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)壤щy，這也在一定程度上限制連mRNA疫苗的發(fā)展。

盡管如此，mRNA技術(shù)的前景無可置疑。只不過，對(duì)于從新冠疫苗這一高點(diǎn)出發(fā)的mRNA技術(shù)而言，未來的路只會(huì)更崎嶇。

當(dāng)然，創(chuàng)新藥研發(fā)最樸素的邏輯，不正是要在不確定性中尋找確定性嗎？

       原文標(biāo)題 : 走出新冠后，mRNA疫苗急需一場(chǎng)勝利