前言

人類表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族的成員，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、分化和遷移方面發(fā)揮了核心作用。EGFR家族的過(guò)表達(dá)被認(rèn)為是和多種腫瘤類型相關(guān)的最常見(jiàn)的細(xì)胞失調(diào)之一。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一類新的、有前途的抗癌治療藥物，它將抗體的癌癥特異性與化療藥物的細(xì)胞毒性結(jié)合起來(lái)。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）分別于2013年和2019年批準(zhǔn)了兩種HER2導(dǎo)向的ADC，即trastuzumane-emtansine（T-DM1）和trastuzumab-deruxtecan（DS-8201a），用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

2021，中國(guó)國(guó)家醫(yī)藥產(chǎn)品管理局（NMPA）批準(zhǔn)了第三種HER2導(dǎo)向的ADC，即disitamab vedotin（RC48），用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界癌。目前，有多個(gè)針對(duì)HER家族受體（EGFR、HER2或HER3）的ADC正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這些藥物的成功改變了HER陽(yáng)性癌癥的治療，并為ADC發(fā)展領(lǐng)域注入了新的活力。

針對(duì)HER的靶向藥物

由于HER家族在致癌過(guò)程中的關(guān)鍵作用，在過(guò)去二十年中開發(fā)了兩種主要的靶向療法來(lái)阻斷HER驅(qū)動(dòng)的通路，其中包括抑制細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域酪氨酸激酶活性的小分子化合物，以及針對(duì)受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）的單克隆抗體。

八種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已被批準(zhǔn)用于臨床，它們與HER家族的激酶結(jié)構(gòu)域緊密結(jié)合。HER家族的第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼。厄洛替尼和吉非替尼選擇性結(jié)合EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)，是迄今為止僅有的兩種單一靶點(diǎn)TKI，而拉帕替尼是第一種被批準(zhǔn)用于乳腺癌的TKI，對(duì)EGFR和HER2表現(xiàn)出同等的活性。下一代TKI包括阿法替尼、達(dá)科替尼和奈拉替尼是不可逆的pan-HER2抑制劑（EGFR、HER2和HER4），阿法替尼和達(dá)科替尼被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），而奈拉替尼被批準(zhǔn)用于乳腺癌。在上述六種TKI中，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼目前仍是非小細(xì)胞肺癌的一線治療藥物。最后，奧西米替尼是第三代EGFR TKI，對(duì)具有EGFR激活突變和EGFR T790M突變的NSCLC患者具有顯著療效。

與TKIs不同，單克隆抗體與受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而阻止受體與配體結(jié)合或其二聚化。迄今為止，多個(gè)針對(duì)HER受體的單克隆抗體已被批準(zhǔn)用于臨床。目前市場(chǎng)上有兩種HER2靶向單抗，包括曲妥珠單抗（Herceptin®）和帕妥珠單抗（Perjeta®）。曲妥珠單抗于1998年首次獲得批準(zhǔn)，已廣泛用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌，而帕妥珠單抗于2012年獲得批準(zhǔn)，自2012年以來(lái)一直用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。

用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重阻斷HER2已成為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療方法。迄今為止，已有五種EGFR靶向單克隆抗體被批準(zhǔn)用于臨床，即cetuximab（Erbitux®）、panitumumab（Vectibix®）、nimotuzumab（BIOMAB-EGFR®）、necitumumab（Portrazza®）和amivantamab（Rybrevant®）。Cetuximab和panitumumab均被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC），而cetuximab也被批準(zhǔn)用于治療KARS野生型CRC和晚期鱗狀細(xì)胞癌。Nimotuzumab被批準(zhǔn)用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，Necitumumab被批準(zhǔn)用于治療難治性轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。與上述抗EGFR單抗不同，amivantamab是一種雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合EGFR和MET的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，最近已被批準(zhǔn)用于治療具有EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者。

靶向EGFR的ADC

EGFR在多種腫瘤類型中擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)，已被證實(shí)為重要的腫瘤靶點(diǎn)。然而，目前還沒(méi)有靶向EGFR的ADC被批準(zhǔn)用于癌癥的治療。目前，有三種針對(duì)EGFR的ADC正在進(jìn)行臨床研究，包括depatuxizumabmafodotin（ABT-414）、MRG003和M1231。ABT-414是迄今為止最領(lǐng)先的EGFR靶向ADC，已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。 

Depatuxizumab-Mafodotin（ABT-414）

ABT-414由一種EGFR特異性人源化抗體（ABT-806）、一種不可切割的馬來(lái)酰亞胺己基（mc）連接子和一甲基金司他丁F（MMAF）組成，與每個(gè)單克隆抗體結(jié)合的MMAF的平均數(shù)量約為4個(gè)。ABT-806與EGFR富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域（CR1）中的一個(gè)隱蔽表位結(jié)合，與其他EGFR靶向抗體相比，ABT-806在正常組織中與EGFR的結(jié)合活性最低，ABT-414保留了ABT-806的優(yōu)良結(jié)合和功能特性。

在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT01800695）中，探索了ABT-414作為單一療法或與替莫唑胺聯(lián)合治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤療效。ABT-414在I期試驗(yàn)中證明了可管理的安全性和可接受的藥代動(dòng)力學(xué)特征。然而，在二期臨床研究（NCT02343406）中未達(dá)到總生存率的主要終點(diǎn)。目前，一項(xiàng)II/III期研究（NCT02573324）正在對(duì)新診斷的具有EGFR擴(kuò)增的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的參與者進(jìn)行研究。然而，由于缺乏生存益處，該試驗(yàn)自2019年終止。

MRG003

MRG003由一種全人源EGFR特異性IgG1抗體、一種蛋白酶可切割纈氨酸瓜氨酸（vc）連接子和一甲基auristatin E（MMAE）組成。MRG003已經(jīng)進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)（CTR20180310，NCT04868344），以評(píng)估MRG003作為單一藥物治療復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效。令人鼓舞的是，MRG003顯示出可接受的安全性和潛在的抗腫瘤活性。目前，針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、晚期轉(zhuǎn)移性膽道癌和晚期非小細(xì)胞肺癌患者的MRG003（NCT05126719、NCT04868162、NCT04838964和NCT04838548）的多項(xiàng)II期研究正在進(jìn)行中。

M1231

M1231是一種探索性ADC，半星霉素相關(guān)有效載荷與同時(shí)針對(duì)MUC1和EGFR的雙特異性抗體結(jié)合。半星霉素是一種三肽，通過(guò)與微管蛋白結(jié)合發(fā)揮其細(xì)胞毒性，從而破壞正常的微管動(dòng)力學(xué)。M1231的詳細(xì)結(jié)構(gòu)信息和臨床前數(shù)據(jù)尚未公布。目前正在進(jìn)行I期臨床研究（NCT04695847），作為轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤、食管癌和NSCLC患者的單一療法。

靶向HER2的ADC

HER2是HER家族癌癥治療的另一個(gè)重要靶標(biāo)。到目前為止，市場(chǎng)上已經(jīng)有三種HER2靶向ADC，T-DM1（Kadcyla）是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HER2+乳腺癌的Her2靶向ADC藥物，同時(shí)也被批準(zhǔn)用于新輔助治療后殘存病灶的早期高�；颊�。2019年，T-DXd（DS-8201；ENHERTU) 成為第二個(gè)獲批的新型Her2靶向ADC藥物，它在治療難治性Her2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性。另外，2021年榮昌生物的RC48在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的Her2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。

目前，許多下一代HER2靶向ADC目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。這些新型藥物采用不同的有效載荷和連接技術(shù)進(jìn)行設(shè)計(jì)，以進(jìn)一步提高其療效和耐受性。這些研究展現(xiàn)了治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的未來(lái)發(fā)展方向。                

此外，有七個(gè)Her2靶向的ADC被宣布終止臨床試驗(yàn)。

這些數(shù)據(jù)顯示，靶向Her2的 ADC的臨床失敗率相對(duì)較低（23.3%），表明Her2是ADC非常理想的靶點(diǎn)。

Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumab duocarmazine（SYD985）是一種HER2靶向 ADC，由曲妥珠單抗的主體與可切割連接子以及杜卡霉素有效載荷偶聯(lián)而成。有效載荷是膜可滲透的，因此無(wú)論HER2表達(dá)如何，都有可能進(jìn)入鄰近細(xì)胞。該ADC的1期研究顯示，在HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)乳腺癌中具有可接受的毒性和抗腫瘤活性。在這項(xiàng)針對(duì)HER2陽(yáng)性MBC患者的擴(kuò)展研究中，33%的患者（16/48）獲得了客觀響應(yīng)。

這些結(jié)果構(gòu)成了III期TULIP試驗(yàn)（NCT03262935）的基礎(chǔ)，納入了經(jīng)T-DM1治療的HER2陽(yáng)性MBC患者，主要終點(diǎn)為評(píng)估PFS，結(jié)果尚未報(bào)告。SYD985目前也正在與紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）聯(lián)合進(jìn)行研究。SYD985與阿霉素和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合應(yīng)用也正在I-SPY試驗(yàn)（NCT01042379）中進(jìn)行研究，這是一項(xiàng)大型適應(yīng)性新輔助試驗(yàn)，旨在評(píng)估不同生物制劑聯(lián)合化療的病理完全應(yīng)答（pCR）率。

A166

A166由曲妥珠單抗與duostatin-5（一種auristatin衍生物）偶聯(lián)而成。2020年，對(duì)27名可評(píng)估患者進(jìn)行的I期試驗(yàn)（NCT03602079）結(jié)果顯示DCR為59%，在3.6mg/kg和4.8mg/kg的劑量水平下，7名患者（26%）觀察到PR。該研究正在進(jìn)行中。

XMT-1522

XMT-1522是由HT-19抗體骨架構(gòu)成的ADC，HT-19是一種人IgG1抗HER2單克隆抗體，與HER2的結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合，形成一個(gè)不同于曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)的表位，有效載荷為auristatin衍生物（AF-HPA）。臨床前數(shù)據(jù)顯示XMT-1522對(duì)HER2陽(yáng)性的BC和胃癌細(xì)胞系以及對(duì)T-DM1耐藥的異種移植模型有效。一項(xiàng)I期研究（NCT02952729）的初步結(jié)果顯示，在劑量為16和21.3mg/m2組中，總體DCR為83%（5/6），有1例 PR，在劑量低于16 mg/m2的患者中，DCR為25%（3/12）。

ALT-P7（HM2/MMAE）

ALT-P7是一種新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠單抗變體與MMAE偶聯(lián)而成。首次人體研究的結(jié)果顯示，在可測(cè)量的患者中，DCR為77.3%（17/22），有2例PR。在經(jīng)過(guò)中位既往治療為6的患者中，中位PFS為6.2個(gè)月，目前，第二階段的研究正在計(jì)劃中。

ARX788

ARX788是一種位點(diǎn)特異性ADC，由抗HER2抗體與一種高效微管蛋白抑制劑AS269偶聯(lián)而成，使用一種獨(dú)特的非天然氨基酸偶聯(lián)技術(shù)和不可切割的連接子。第一階段試驗(yàn)的結(jié)果顯示在HER2陽(yáng)性BC中具有抗腫瘤活性，在48名可評(píng)估患者中，1.3mg/kg劑量組的ORR為56%，劑量為1.5mg/kg時(shí)ORR提高到63%。因此FDA于2021年1月授予了快速通道認(rèn)定。目前ARX788正在對(duì)HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者進(jìn)行一項(xiàng)兩部分的1期劑量遞增試驗(yàn)（NCT03255070）。

PF-06804103

PF-06804103由曲妥珠單抗衍生抗體通過(guò)可切割連接子與AUR-06380101（一種新型有效的auristatin衍生物）偶聯(lián)而成。PF-06804103在低HER2表達(dá)的乳腺、胃和肺腫瘤模型中顯示出有效性。劑量遞增1期研究（NCT03284723）的初步結(jié)果顯示，在≥3.mg/kg的劑量下，ORR為52.4%（11/21）。所有患者均曾接受過(guò)HER2靶向治療，既往治療中位數(shù)為6。

MRG002和ZW49

MRG002和ZW49是兩種ADC，它們都使用auristatin作為有效載荷與不同的HER2單克隆抗體偶聯(lián)，前者使用人源化抗HER2 IgG1單克隆抗體，后者使用ZW25，一種分別識(shí)別trastuzumab和pertuzumab結(jié)合位點(diǎn)的抗HER2雙特異性抗體。目前兩種ADC正在進(jìn)行第一階段臨床試驗(yàn)（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。

BDC-1001

BDC-1001由曲妥珠單抗的生物類似物與TLR 7/8激動(dòng)劑通過(guò)不可切割的連接子偶聯(lián)而成。BDC-1001能夠激活抗原呈遞細(xì)胞，同時(shí)保留抗體介導(dǎo)的效應(yīng)器功能，如ADCC。臨床前數(shù)據(jù)顯示BDC-1001在異種移植模型中誘導(dǎo)有效的免疫介導(dǎo)的抗腫瘤作用，并且首次在人類研究中證明了其安全性。BDC-1001單獨(dú)或與抗PD1聯(lián)合使用的療效結(jié)果仍在等待中（NCT04278144）。

最后，一種新型設(shè)計(jì)的基于pertuzumab的ADC在酸性內(nèi)體pH下對(duì)HER2親和力變低，這樣的設(shè)計(jì)在HER2低表達(dá)異種移植模型中顯示出溶酶體輸送和細(xì)胞毒性增加，預(yù)計(jì)將進(jìn)入進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

靶向HER3的ADC

HER3在多種癌癥類型中過(guò)表達(dá)，并被認(rèn)為可預(yù)測(cè)不良預(yù)后。盡管缺乏顯著的激酶活性，但HER3通過(guò)HER3同源二聚化或HER2/HER3異源二聚化發(fā)揮其功能，從而激活下行信號(hào)通路以促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖。重要的是，HER3信號(hào)已被證明與抗EGFR/HER2療法的耐藥機(jī)制有關(guān)，并且正在成為EGFR突變NSCLC的一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一個(gè)正在進(jìn)行臨床研究的ADC。

U3-1402由抗HER3單克隆抗體（Patritumab）、可切割的GGFG連接體和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Dxd組成。U3-1402的DAR為8，U3-1402在其他人類HER家族受體（包括EGFR、HER2和HER4）中顯示出較高的HER3特異性結(jié)合親和力，并且在患者來(lái)源的異種移植模型中也顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，具有可接受的安全性。目前，針對(duì)HER3陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的U3-1402 I/II期研究（NCT02980341）正在進(jìn)行中。該試驗(yàn)的早期報(bào)告表明，U3-1402具有良好的抗腫瘤活性，且具有可耐受的安全性。同時(shí)，U3-1402正在進(jìn)行一項(xiàng)I期臨床研究（NCT03260491），以探索在轉(zhuǎn)移性或不可切除的非小細(xì)胞肺癌中的療效和安全性。

ADC開發(fā)的挑戰(zhàn)和展望

作為發(fā)展最快的抗癌藥物之一，ADCs目前面臨三大挑戰(zhàn)：

1）如何提高癌細(xì)胞對(duì)ADCs的攝取一直是ADCs發(fā)展的主要挑戰(zhàn)。目前，ADC依賴于癌細(xì)胞表面高水平的靶抗原表達(dá)，以確保有效的內(nèi)吞作用釋放細(xì)胞毒性有效載荷。研究表明，HER2靶向ADC的有效細(xì)胞殺傷通常與細(xì)胞表面的HER2表達(dá)水平相關(guān)，通常需要相當(dāng)高的表面HER2表達(dá)水平。靶抗原在腫瘤表面的表達(dá)水平顯著限制了現(xiàn)有ADC的治療效果。因此，提高ADC對(duì)癌細(xì)胞的攝取量有可能滿足更多市場(chǎng)需求，尤其是對(duì)于抗原表達(dá)水平較低的患者。

2）系統(tǒng)毒性仍然是導(dǎo)致ADC臨床試驗(yàn)失敗的主要因素之一。毒性效應(yīng)與多種因素有關(guān)，包括抗體、有效載荷藥物、連接子和靶抗原。

3）對(duì)ADC治療的新抵抗是另一個(gè)需要克服的障礙。研究表明，ADC的無(wú)效內(nèi)化和溶酶體運(yùn)輸或降解可能是T-DM1耐藥性的主要機(jī)制。此外，與抗體相關(guān)的耐藥機(jī)制也可能導(dǎo)致T-DM1耐藥，包括HER2表達(dá)減少、HER2截短形式的表達(dá)或ERBB2基因突變。

為了克服上述挑戰(zhàn)，ADC的未來(lái)發(fā)展方向可能包括：

1）可以探索重組抗體方法，以改善ADC的癌細(xì)胞輸送和溶酶體運(yùn)輸。如雙特異性抗體和結(jié)合細(xì)胞穿透肽的抗體，以改善ADC的癌癥靶向性和溶酶體遞送。

2）對(duì)ADC設(shè)計(jì)的改進(jìn)需求仍然很大。在下一代ADC中，有必要開發(fā)新的有效載荷平臺(tái)、連接子技術(shù)和偶聯(lián)策略，以最大限度地提高治療效果并將ADC的毒性降至最低。

3）臨床和轉(zhuǎn)化方法也將在改善ADC治療窗口方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。聯(lián)合療法被認(rèn)為具有提高藥物療效和降低ADC耐藥性的能力。此外，優(yōu)化患者選擇和監(jiān)測(cè)反應(yīng)信號(hào)的臨床生物標(biāo)記物也可以提高ADC的治療指數(shù)。

小結(jié)

HER靶向ADC正在成為HER陽(yáng)性癌癥患者非常有希望的治療方法，三種抗HER2 ADC（T-DM1、DS-8201a和RC48）被批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性癌癥，11種HER靶向ADC目前正在臨床試驗(yàn)中。

創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)，結(jié)合抗原特異性和強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用，賦予ADC治療獨(dú)特的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性。下一代ADC對(duì)HER2低分化腫瘤的療效有可能改變HER靶向治療的歷史模式。隨著T-DM1、T-DXd和RC48的成功，目前有大量具有良好活性的新型HER 靶向ADC正在研究中，這些藥物將為HER+癌癥的治療帶來(lái)新的希望。

參考文獻(xiàn)：

1.Antibody-Drug Conjugates Targeting theHuman Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers. Front Mol Biosci. 2022;9: 847835.

2. Implementing antibody-drugconjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and futuredirections. Breast Cancer Res. 2021; 23: 84.

       原文標(biāo)題 : 盤點(diǎn)靶向HER家族的ADC