前言

任何給定抗原的抗腫瘤效力取決于多種屬性的組合，其中一些屬性是T細(xì)胞靶點(diǎn)獨(dú)有的，例如免疫原性和有效的交叉呈遞；而另一些則適用于任何形式的靶向治療，例如人群范圍內(nèi)的流行率、疾病特異性、克隆性和功能意義。

確定這些特征的最佳組合非常重要。例如，突變衍生的新抗原具有很好的免疫原性，但往往是個(gè)性化的，而自身抗原廣泛適用，但免疫原性較低。目前積累的臨床經(jīng)驗(yàn)為了解自身抗原和突變衍生的新抗原的適用性提供了寶貴的見解，以下四個(gè)主要參數(shù)囊括了有助于抗原治療效果的各種特性：包括每個(gè)抗原類別在患者群體中的流行率、每個(gè)類別對(duì)腫瘤細(xì)胞而非體細(xì)胞的特異性、不同抗原的免疫原性和克隆性。

全人群流行率

抗原在人群中的流行率是其治療效用的一個(gè)重要決定因素。一些癌癥抗原，如癌癥生殖系抗原，表現(xiàn)出很高的流行率，并且根據(jù)腫瘤類型和疾病階段顯示出不同的頻率。例如，在約20%的原發(fā)性惡性黑色素瘤、48%的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和25%的卵巢癌中觀察到癌癥生殖系抗原MAGE-A1，但其僅出現(xiàn)在3.5%的白血病中。值得注意的是，與所有T細(xì)胞抗原一樣，復(fù)發(fā)性新抗原的治療靶向取決于特異性HLA-肽復(fù)合物，這需要高度流行的HLA和肽的組合。此外，非典型新抗原的流行最終取決于潛在生成過程的穩(wěn)健性和前體蛋白在腫瘤中的普遍性。

腫瘤特異性

為了使癌癥治療能夠耐受，細(xì)胞毒性應(yīng)該盡可能僅限于腫瘤，健康組織中的細(xì)胞毒性必須少得多。盡管共享TAA有一些自己的基本優(yōu)勢(shì)，但在腫瘤特異性方面還有些不足。例如，靶向抗MART-1可能引起致命的心臟毒性和細(xì)胞因子釋放綜合征。相反，腫瘤生殖系抗原的獨(dú)特表達(dá)模式使其具有更好的腫瘤特異性，這類藥物在TCR-T臨床試驗(yàn)中占主導(dǎo)地位，NY-ESO-1 TCR-T有望成為一種有效且可耐受的治療方法。

由于新抗原來源于腫瘤發(fā)生過程中積累的體細(xì)胞突變，因此它們表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤特異性。靶向新抗原時(shí)的一個(gè)主要問題是對(duì)野生型的交叉反應(yīng)性。大多數(shù)發(fā)現(xiàn)的新抗原是在新肽的TCR暴露區(qū)發(fā)生點(diǎn)突變，因此，它們的HLA錨定區(qū)與健康組織中HLA復(fù)合物的錨定區(qū)相似。從這個(gè)角度來說，移碼衍生的新抗原腫瘤特異性可能優(yōu)于點(diǎn)突變的新抗原。

非典型抗原的特異性尚未有深入的研究，這可能取決于它們產(chǎn)生的潛在過程。例如，癌癥相關(guān)的染色體異�？赡軙�(huì)增加腫瘤中新蛋白亞型的比例。同樣，即使基本的生殖系抗原在癌癥細(xì)胞中沒有差異性激活，過表達(dá)和癌癥生殖系前體基因也可能產(chǎn)生差異表達(dá)的非典型抗原。另外，腫瘤微環(huán)境中的因素，如炎癥條件下產(chǎn)生的IFN-γ，可以增強(qiáng)局部生成過程，如核糖體滑動(dòng)事件或單個(gè)氨基酸取代。非標(biāo)準(zhǔn)腫瘤抗原是否具有良好的耐受性仍需要進(jìn)一步研究。

致癌病毒表現(xiàn)出對(duì)其驅(qū)動(dòng)致癌組織的嗜性，例如，高危HPV株主要感染肛門生殖器組織的粘膜上皮和口咽，肝炎病毒慢性感染肝臟，EB病毒存在于咽部上皮細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中，MCPyV感染皮膚細(xì)胞�；�于差異性組織嗜性可以將病毒抗原看做組織特異性或共享抗原，如果瘤外感染不廣泛，腫瘤外影響可能是可耐受的，或者至少是可以控制的。

免疫原性

抗原的免疫原性主要有三個(gè)變量：（1）反應(yīng)性T細(xì)胞對(duì)某種抗原的功能親和力；（2） 腫瘤細(xì)胞上的抗原表達(dá)水平或細(xì)胞表面密度；以及（3）通過DC1細(xì)胞的有效交叉呈遞。值得注意的是，免疫原性受到抗原和炎癥環(huán)境的高度影響，可以被視為一種潛在的特性，而不是抗原自主特性。

多種因素影響功能親合力，包括TCR親和力、細(xì)胞表面密度、共刺激相互作用的功能（例如CD8:HLA、CD80/86:CD28和ICAM-1/LFA-1）和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。有效的T細(xì)胞觸發(fā)需要中等功能親和力以允許連續(xù)和足夠的作用時(shí)間。低親和力的TCRs不會(huì)誘導(dǎo)充分的活化，而過高的親和力可能導(dǎo)致無能或清除。與病毒抗原或新抗原相比，觀察到針對(duì)腫瘤相關(guān)自身抗原的親和力較低。約10μM的 Kd 被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)自身抗原的抗腫瘤療效和自身免疫風(fēng)險(xiǎn)之間的最佳平衡。

除了親和力外，TCR信號(hào)傳導(dǎo)還取決于平衡時(shí)TCR-pHLA相互作用的數(shù)量。這是一種復(fù)雜的相互作用：長(zhǎng)TCR-pMHC半衰期在低pMHC密度下會(huì)引起T細(xì)胞活化受損，但在高抗原密度下這些是非限制性的。此外，pMHC抗原密度取決于前體蛋白的表達(dá)水平、降解率以及肽與HLA相互作用本身的親和力。

在腫瘤中，內(nèi)源性表達(dá)的HLA-I TAA（如NY-ESO-1和MAGE-1）在腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到10-150個(gè)拷貝的比例。根據(jù)多個(gè)癌癥細(xì)胞系的量化數(shù)據(jù)，新抗原似乎在每個(gè)細(xì)胞中表現(xiàn)為幾到幾十個(gè)拷貝。許多非典型抗原是有缺陷的、不穩(wěn)定和短暫的。由于它們的快速降解，估計(jì)它們?cè)诿看畏�譯事件中產(chǎn)生MHC-I肽的效率高出五倍。而細(xì)胞內(nèi)病毒和微生物病原體已經(jīng)進(jìn)化出分子機(jī)制來降低其衍生抗原的呈遞密度，因此它們可能不是理想的治療靶點(diǎn)。

此外，不穩(wěn)定蛋白抑制交叉呈遞的作用可能降低非典型抗原的抗腫瘤免疫。這可以通過接種疫苗或給予抗CD40來增強(qiáng)交叉呈遞來改善。這些干預(yù)措施標(biāo)志著利用非典型和低表達(dá)抗原進(jìn)行癌癥治療尚未開發(fā)的機(jī)會(huì)。

抗原克隆性

除了抗原的數(shù)量外，其在癌癥細(xì)胞中的分布（克隆性）也很關(guān)鍵。由于腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和TMB是抗腫瘤免疫和免疫治療反應(yīng)性的重要決定因素，免疫系統(tǒng)檢測(cè)和消除攜帶抗原細(xì)胞的能力取決于其在腫瘤內(nèi)的克隆分布。事實(shí)上，新抗原克隆的負(fù)荷和比例與肺癌和黑色素瘤對(duì)ICB的反應(yīng)相關(guān)。

腫瘤抗原的克隆性差異很大，盡管自身抗原通常被認(rèn)為是克隆性的，但由于局部DNA甲基化狀態(tài)不同，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)癌癥生殖系抗原的表達(dá)是異質(zhì)的。大多數(shù)突變驅(qū)動(dòng)的新抗原源于乘客突變，但共享新抗原亞組往往具有克隆性，使其成為優(yōu)越的治療靶點(diǎn)。但是，即使靶向源自重要功能的克隆抗原，也可能出現(xiàn)逃避。因此，就像靶向治療一樣，無論抗原克隆性如何，在可能的情況下，都應(yīng)該考慮同時(shí)或順序靶向多種抗原的組合方法。

參考文獻(xiàn)：

1.Thelandscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.

       原文標(biāo)題 : 有助于抗腫瘤免疫的腫瘤抗原特性