前言 

在過去的十年里，免疫治療從根本上改變了實(shí)體瘤和血液瘤的治療格局。阻斷免疫檢查點(diǎn)受體CTLA-4、PD-1及其配體PD-L1的單克隆抗體已顯示出對多種腫瘤類型的廣泛活性，使許多患者的生存期延長，甚至持久緩解。

然而，盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）具有巨大的潛力，但它們的成功在一定程度上受到各種炎癥毒性的限制，這些毒性統(tǒng)稱為免疫相關(guān)不良事件（irAE）。這些毒性可能導(dǎo)致治療延遲和中斷，在極少數(shù)情況下可能危及生命。與化療和靶向治療誘導(dǎo)的不良事件相比，irAE的嚴(yán)重程度和時(shí)間都很難預(yù)測。

因此，了解驅(qū)動irAE的分子和細(xì)胞機(jī)制顯然非常重要。在此，我們針對ICIs炎癥毒性的幾個問題進(jìn)行探討，對這些問題的回答將加深我們對irAE發(fā)病機(jī)制、治療方法和一些尚未解決的主要問題的理解。這些會有助于更好地預(yù)測毒性，并開發(fā)出針對這些毒性的優(yōu)化療法，避免干擾抗腫瘤免疫。

ICI如何影響irAE的發(fā)展？

CTLA-4和PD-1/PD-L1在免疫調(diào)節(jié)中具有非常不同的作用。CTLA-4是抗原呈遞細(xì)胞（APC）上表達(dá)的共刺激蛋白B7-1和B7-2的誘餌受體，阻止B7與T細(xì)胞上的共刺激受體CD28相互作用。因此，CTLA-4減少了幼稚T細(xì)胞的激活，也可能干擾炎癥組織中T細(xì)胞的持續(xù)刺激。CTLA-4也在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）上高表達(dá)，誘導(dǎo)DC細(xì)胞耐受，后者通過IDO進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的能力。PD-1是一種T細(xì)胞激活后表達(dá)的抑制性受體，在重復(fù)刺激后表達(dá)水平最高。PD-1在與其配體PD-L1或PD-L2結(jié)合后，通過激活SHP-2磷酸酶直接抑制TCR和CD28信號傳導(dǎo)。

irAE的分布、嚴(yán)重程度和頻率顯然與所使用的ICI類別有關(guān)。在大多數(shù)情況下，CTLA-4阻斷比PD-1阻斷導(dǎo)致更嚴(yán)重和更頻繁的毒性。特別是，CTLA-4阻斷劑比PD-1或PD-L1抑制劑更常見腸道炎癥。在CTLA-4阻斷劑作用下，垂體炎也更常見。相比之下，PD-1阻斷更常見甲狀腺炎，或者肺炎和自身免疫性糖尿病。此外，靶向CTLA-4和PD-1的聯(lián)合免疫療法比單獨(dú)治療的毒性大得多。

為什么某些器官更容易成為irAE的目標(biāo)？ 

檢查點(diǎn)抑制劑的炎癥毒性可以影響身體的任何器官系統(tǒng)。然而，大多數(shù)毒性發(fā)生在屏障器官，包括皮膚、胃腸道、肝臟和肺部。

結(jié)腸炎是目前ICIs最常見的嚴(yán)重毒性。大約20%的PD-1阻斷患者出現(xiàn)輕度胃腸道炎癥，25%的患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的炎癥。對于CTLA-4抑制劑，近40%的患者會出現(xiàn)胃腸道炎癥，10-15%的患者會發(fā)展為嚴(yán)重疾病。皮膚毒性更為常見，影響了絕大多數(shù)接受ICI治療的患者。

屏障器官如此普遍地參與這一事實(shí)表明，免疫反應(yīng)的抗原靶點(diǎn)可能是共生微生物組。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是通過一個復(fù)雜的選擇過程發(fā)展起來的，該過程會去除大多數(shù)高親和力的自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞。而識別無害微生物和環(huán)境蛋白的免疫細(xì)胞僅通過外周耐受機(jī)制如CTLA-4和PD-1/PD-L1途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。事實(shí)上，屏障器官的炎癥是外周耐受機(jī)制中許多遺傳缺陷的共同特征。

內(nèi)分泌毒性在ICI治療中也很常見，而內(nèi)分泌器官也是許多自發(fā)自身免疫性疾病的常見靶點(diǎn)。這些組織表達(dá)許多特殊蛋白，這些蛋白不參與身體的任何其他過程。盡管中樞耐受通常會去除大多數(shù)自我反應(yīng)性細(xì)胞，但這些機(jī)制并不完善。研究表明，即使中樞耐受功能正常，外周耐受也在保護(hù)這些器官方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

ICI毒性與自發(fā)性自身免疫性疾病之間有什么關(guān)系？

了解ICI毒性與自發(fā)性自身免疫性疾病之間的關(guān)系具有重要的科學(xué)和臨床意義。了解ICI毒性與其他自身免疫性疾病的關(guān)系，將為了解自身免疫的機(jī)制提供見解，并有可能確定新的治療靶點(diǎn)和預(yù)測自身免疫性病風(fēng)險(xiǎn)的新方法。從臨床角度來看，了解自身免疫和ICI毒性之間的關(guān)系可能有助于確定ICI毒性的潛在治療方法。

而患有某些自身免疫性疾病的患者似乎也確實(shí)增加了與其自身免疫疾病相關(guān)的ICI毒性的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)針對接受ICIs治療的IBD患者的大型回顧性研究中，胃腸道毒性的風(fēng)險(xiǎn)約為40%，而沒有IBD的ICIs對照隊(duì)列患者的胃腸道毒性風(fēng)險(xiǎn)為11%。同樣，顯微鏡下結(jié)腸炎（一種獨(dú)特的結(jié)腸炎癥性疾�。┗颊咭矔�因ICIs而產(chǎn)生胃腸道毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加。

然而，由于自身免疫性疾病通常是慢性的，并且在很長一段時(shí)間內(nèi)使用免疫抑制治療，因此自身免疫性疾病和ICI毒性之間可能會出現(xiàn)差異，這些差異與疾病存在的時(shí)間長度或治療引起的變化有關(guān)，而不是與疾病生物學(xué)的根本差異有關(guān)。

哪些因素決定了誰會發(fā)展成irAE？

了解決定誰將發(fā)生irAE的因素具有至關(guān)重要的臨床意義。炎癥毒性是聯(lián)合免疫療法的一個主要限制，能夠預(yù)測特定的炎癥毒性是開發(fā)預(yù)防性治療的重要步驟，并且可能有助于選擇最佳的癌癥治療方案。

以ICI結(jié)腸炎為例，在用CTLA-4或PD-1抑制劑治療后，CD8+結(jié)腸駐留記憶T細(xì)胞（Trms）被激活、增殖并產(chǎn)生顆粒酶B（GZMB）和IFN-γ。Trms被認(rèn)為在很大程度上識別微生物組中的抗原，這可能是對來自微生物組抗原識別的反應(yīng)，也許Trms和特定微生物產(chǎn)物之間的相互作用決定了某些患者的免疫穩(wěn)態(tài)平衡是否會導(dǎo)致炎癥。這種相互作用可能受到飲食、其他藥物或并發(fā)感染的影響。有趣的是，有一些數(shù)據(jù)表明，糞便微生物群移植可以解決難治性ICI結(jié)腸炎，這進(jìn)一步顯示了該綜合征中的微生物組的作用。

從ICI結(jié)腸炎中獲得經(jīng)驗(yàn)是否可以推廣到其他毒性仍然是一個問題。Trms存在于每個屏障器官中，但在內(nèi)分泌組織或心肌等 “無菌”器官中沒有大量發(fā)現(xiàn)。因此，有必要對各種毒性進(jìn)行詳細(xì)分析，以了解不同的毒性是否具有不同的免疫起源。此外，獨(dú)立于ICI毒性結(jié)果，對患者進(jìn)行治療前、器官水平的免疫分析，對于確定是否存在隨后導(dǎo)致irAE的基線免疫差異至關(guān)重要。

如何選擇irAE的最佳治療策略？

絕大多數(shù)因ICI治療而出現(xiàn)炎癥毒性的患者都可以用糖皮質(zhì)激素治療，這些藥物的早期干預(yù)幾乎可以肯定降低與irAE相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，特別是發(fā)生在心臟和神經(jīng)系統(tǒng)等關(guān)鍵器官的irAE。然而，糖皮質(zhì)激素的使用也可能帶來風(fēng)險(xiǎn)，除了與全身糖皮質(zhì)激素相關(guān)的大量副作用外，它們還具有廣泛的免疫抑制作用，并可能干擾抗腫瘤反應(yīng)。

抗腫瘤反應(yīng)和irAE的發(fā)展可能在機(jī)制上沒有區(qū)別，也就是說，發(fā)生irAE的患者有可能產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。在這些患者中使用糖皮質(zhì)激素可能會抑制一些這種機(jī)制的“協(xié)同作用”。在一項(xiàng)針對接受低劑量和高劑量糖皮質(zhì)激素治療患者的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)與接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者相比，接受低劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者總體生存期和治療失敗時(shí)間顯著延長。

此外，IFN-γ信號傳導(dǎo)可以被幾種藥物靶向，包括JAK抑制劑托法替尼，它可能對ICI結(jié)腸炎有效，但也可能直接干擾抗腫瘤反應(yīng)。類似地，CTLA-4融合蛋白（如阿巴西普）也被建議用于治療ICI毒性，特別是心肌炎。雖然這些藥物在控制ICI毒性方面很有可能有效，但它們也可能直接逆轉(zhuǎn)ICI本身的活性。

小結(jié)

優(yōu)化癌癥免疫治療中的irAE管理是一個緊迫的臨床問題。雖然已經(jīng)有了irAE的管理指南，但這些指南幾乎完全基于專家意見和小型回顧性臨床研究，目前仍缺乏前瞻性治療試驗(yàn)。由于每種毒性的機(jī)制、嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)可能不同，所以這些試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)涉及不同的毒性，而不是將多種毒性捆綁在一起。

目前，我們才剛剛開始了解驅(qū)動這些毒性的機(jī)制，它們有望為人類的自身免疫和免疫穩(wěn)態(tài)提供新的見解。這些領(lǐng)域的進(jìn)展對于更廣泛地推進(jìn)癌癥免疫治療至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)：

1.Immunemechanisms of toxicity from checkpoint inhibitors. Trends Cancer.2023Jul;9(7):543-553.

       原文標(biāo)題 : 免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性的幾個問題