一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充一種 tau 蛋白調(diào)節(jié)蛋白 TRIM11 可以改善認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院

7月27日消息

根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania，Penn）佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究，一種編碼與 tau 蛋白產(chǎn)生相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因-三基序蛋白11 (TRIM11) 被發(fā)現(xiàn)可以抑制類似阿爾茨海默病（AD）的神經(jīng)退行性疾病的小動(dòng)物模型的惡化，同時(shí)改善認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力。此外，TRIM11 被確定在去除導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病（如 AD）的蛋白纏結(jié)中起關(guān)鍵作用。研究結(jié)果近日發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上。

研究于2023年7月28日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：56.9）雜志上

阿爾茨海默病是導(dǎo)致老年人患失智癥的最常見原因，目前估計(jì)有 600 萬美國人患有這種疾病。這是一種進(jìn)行性大腦疾病，會(huì)慢慢破壞記憶和思維能力。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的基礎(chǔ)研究由 Virginia M.Y. Lee 博士（阿爾茨海默病病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)研究的 John H. Ware III 教授）和 John Q. Trojanowski 博士（曾任病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)的老年醫(yī)學(xué)和老年學(xué)教授）領(lǐng)導(dǎo)，揭示了神經(jīng)退行性疾病的潛在原因之一是 tau 蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT），NFT 導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致 AD 的癥狀，比如記憶喪失。

除 AD 外，tau 蛋白聚集成 NFT 還與 20 多種其他失智癥和運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)，包括進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、皮克氏病（PiD）和慢性創(chuàng)傷性腦�。–TE），統(tǒng)稱為 tau 蛋白病。然而，在這些疾病的患者中，tau 蛋白如何以及為什么聚集在一起并形成構(gòu)成 NFT 的纖維聚集體仍不清楚。知識(shí)上的這一重大差距給研究人員開發(fā)有效的治療方法帶來了挑戰(zhàn)。

賓夕法尼亞大學(xué)癌癥生物學(xué)教授、資深作者楊小魯（Xiaolu Yang）博士說：“大多數(shù)生物體都有蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)，可以去除有缺陷的蛋白質(zhì)，防止錯(cuò)誤折疊和纏結(jié)的積累，就像我們?cè)?tau 蛋白病患者的大腦中看到的 tau 蛋白一樣。但直到現(xiàn)在，我們還不知道這在人類中是如何起作用的，或者為什么它在一些個(gè)體中不起作用，而在另一些個(gè)體中起作用。我們第一次確定了監(jiān)督 tau 蛋白功能的基因，并且有了一個(gè)有希望的靶點(diǎn)，可以開發(fā)治療方法來預(yù)防和減緩阿爾茨海默病和其他相關(guān)疾病的進(jìn)展。”

楊教授和他的團(tuán)隊(duì)，包括第一作者、楊教授實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員 Zi-Yang Zhang 博士，之前發(fā)現(xiàn) TRIM 蛋白在動(dòng)物細(xì)胞的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制中起著重要作用。在檢查了 70 多個(gè)人類 TRIM 后，他們發(fā)現(xiàn) TRIM11 在抑制 tau 聚集方面起著重要作用。TRIM11 具有與 tau 蛋白質(zhì)量控制相關(guān)的三個(gè)主要功能。首先，它與 tau 蛋白結(jié)合，尤其是導(dǎo)致疾病的突變變體，并幫助消除它們。其次，它充當(dāng) tau 蛋白的“伴侶”蛋白，防止蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊。最后，TRIM11 溶解預(yù)先存在的 tau 聚集體。 

研究人員利用 23 名阿爾茨海默病患者的死后腦組織和 14 名來自神經(jīng)退行性疾病研究中心組織庫的健康對(duì)照者進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照者相比，阿爾茨海默病患者大腦中的 TRIM11 蛋白水平顯著降低。

為了確定 TRIM11 作為治療藥物的潛在效用，研究人員使用腺相關(guān)病毒載體（adeno-associated viral vector，AAV），一種基因治療中常用的工具，將 TRIM11 基因傳遞到多種小鼠模型的大腦中。研究人員發(fā)現(xiàn)，接受 TRIM11 基因的 tau 蛋白病變小鼠，NFT 的發(fā)展和積累方面表現(xiàn)出明顯減少，認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力大大提高。

楊教授說：“這些發(fā)現(xiàn)不僅告訴我們 TRIM11 可以在保護(hù)人們免受阿爾茨海默病和類似疾病方面發(fā)揮重要作用，而且我們還看到，我們或許能夠開發(fā)出未來的療法，為水平較低的個(gè)體補(bǔ)充 TRIM11。我們渴望與同事合作，探索開發(fā)阻止神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的基因療法的可能性。”

創(chuàng)立于1765年的賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：University of Pennsylvania School of Medicine

Protein Identified as a Target for Alzheimer's Treatment

Reference：

Zi-Yang Zhang, Dilshan S. Harischandra, Ruifang Wang, Shivani Ghaisas, Janet Y. Zhao, Thomas P. McMonagle, Guixin Zhu, Kenzo D. Lacuarta, Jianing Song, John Q. Trojanowski, Hong Xu, Virginia M.-Y. Lee, Xiaolu Yang. TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease. Science, 2023; 381 (6656) DOI: 10.1126/science.add6696

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       原文標(biāo)題 : Tau 調(diào)節(jié)蛋白被確定為開發(fā)阿爾茨海默病治療的有希望的靶點(diǎn)