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60天后死亡!全球首例豬心移植失敗原因找到了?

文/陳根

全球首例豬心臟移植人類只存活60天,柳葉刀公布失敗原因,這是怎么回事情呢?這事情要回溯到2021年10月。

根據(jù)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院官網(wǎng),2021年10月David Bennett首次來到UMMC,他被判定不符合采用常規(guī)心臟移植,暫時(shí)采用ECMO(體外膜氧合)維持生命。2022年1月7日,馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院在獲取美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的緊急授權(quán)后,成功將基因編輯豬的心臟移植到57歲的David Bennett體內(nèi),手術(shù)時(shí)長7小時(shí)。

心臟移植被認(rèn)為是挽救David Bennett生命的最后希望。David Bennett在手術(shù)前一天也表示:“要么死,要么做移植手術(shù)。這是我最后的選擇。”手術(shù)前,他已臥床六周,處于心臟病晚期,他表示“期待自己康復(fù)后能下床行動(dòng)”。

據(jù)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院官網(wǎng),手術(shù)后,移植的心臟在幾個(gè)星期內(nèi)表現(xiàn)非常好,沒有任何排斥的跡象。David Bennett能夠與家人在一起,并參加物理治療以幫助恢復(fù)體力。他甚至與理療師一起觀看了超級碗比賽,并經(jīng)常談到想回家看他的狗Lucky。

但遺憾的是David Bennett在移植了豬心臟之后,僅存活了兩個(gè)月。根據(jù)2022年3月9日,美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMMC)在其官網(wǎng)發(fā)布消息稱,人類歷史上首個(gè)移植基因編輯豬心的患者David Bennett 已經(jīng)于3月8日離世。他在接受移植手術(shù)后生存了兩個(gè)月時(shí)間。

不過,現(xiàn)在確定David Bennett的死亡原因還為時(shí)過早。研究人員仍在篩選復(fù)雜而矛盾的線索。醫(yī)生們擔(dān)心他們給David Bennett的兩次人類抗體是一個(gè)錯(cuò)誤的選擇。后來的測試表明,這些血液制品含有一些抗豬抗體,它們也可能損害了一些器官。

根據(jù)《麻省理工科技評論》的報(bào)道,用于這項(xiàng)試驗(yàn)的移植豬心有10處基因被修改,由上市生物公司聯(lián)合治療(United Therapeutics)子公司Revivicor提供的。事件發(fā)生后,Revivicor拒絕發(fā)表評論,也沒有就該病毒發(fā)表其他的公開聲明。

之后經(jīng)過一年的研究,柳葉刀最近發(fā)表了關(guān)于本次手術(shù)的病例報(bào)告,給出了失敗原因分析的最新結(jié)論,主要是三方面原因?qū)е拢?/b>

一、移植體廣泛的內(nèi)皮損傷表明存在抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)

報(bào)告顯示:雖然研究人員使用的免疫抑制劑量雖然低于標(biāo)準(zhǔn)方案,但仍足以耗盡外周B和T淋巴細(xì)胞。然而,術(shù)后第2天提取的淋巴結(jié)顯示B細(xì)胞和T細(xì)胞仍然存在。

根據(jù)外周血單核細(xì)胞術(shù)分析:外周B淋巴細(xì)胞自始至終保持較低水平,并在術(shù)后第50天后重新出現(xiàn)。T淋巴細(xì)胞在前10天被有效耗盡,但隨后又重新填充。

心內(nèi)膜心肌活檢顯示:術(shù)后第34天,心肌輕度間質(zhì)水腫,內(nèi)皮輕微損傷,具有提示細(xì)胞凋亡的特征。術(shù)后第50天,心肌存在明顯的間質(zhì)水腫,并有一堆雜亂的內(nèi)皮和單核細(xì)胞。術(shù)后第59天,間質(zhì)內(nèi)有大量細(xì)胞碎片,部分區(qū)域有紅細(xì)胞外滲。

二、IVIG與供體內(nèi)皮強(qiáng)烈結(jié)合,可能導(dǎo)致免疫激活

報(bào)告顯示:患者接受了兩次高劑量IVIG(靜脈注射免疫球蛋白),第47天的第二次劑量與患者病情顯著惡化呈相關(guān)性。

此前,IVIG在體外被證明不與三重敲除的豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合。然而,從未在十個(gè)基因敲除細(xì)胞中測試過這種結(jié)合。現(xiàn)在,研究人員觀察到同一品牌和制造商三個(gè)不同批次的IVIG與供體豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)結(jié)合。

三、異種移植物中潛伏的PCMV/PRV可能引發(fā)炎癥反應(yīng)

在對受者體內(nèi)各種病原體的微生物cfDNA進(jìn)行測試時(shí),觀察到PCMV/PRV(PCMV,豬巨細(xì)胞病毒;PRV,豬玫瑰疹病毒)的cfDNA逐漸增加。

尸檢后,通過PCR對受體和異種移植物的不同部分進(jìn)行了PCMV/PRV的全面評估。在所有受體器官中均檢測到PCMV/PRVDNA。在之前2022年6月22日,NEJM首次發(fā)布世界首例豬心移植患者研究結(jié)果,認(rèn)為患者心臟尸檢結(jié)果與典型的異種移植排斥不符。

那么對于這份調(diào)查報(bào)告,根哥總結(jié)兩句話,第一句話就是跨物種器官移植成功并且還存活了一段時(shí)間;第二句就是跨物種器官移植最終還是沒能成功。

其實(shí)器官移植是一件非常復(fù)雜的事情,目前人類同源的器官移植都還無法解決移植后的排斥問題,而要進(jìn)行非同源的跨物種移植,這條路希望還很渺茫。盡管目前通過基因編輯技術(shù)讓我們看到了有短暫存活的可能性,但是要長期的存活,以我們?nèi)祟惸壳皩τ谏茖W(xué)的了解來看,還比較困難。

而目前真正有希望實(shí)現(xiàn)的,就是基于人體自體干細(xì)胞的器官培育,這能解決器官移植的排斥問題,同時(shí)利用干細(xì)胞培育技術(shù)還可以非常有效的解決供體。只要這項(xiàng)技術(shù)成熟了,以后大家的身體就可以實(shí)現(xiàn)哪里壞了換哪里?蓡栴}是,當(dāng)這技術(shù)實(shí)現(xiàn)的時(shí)候,你真的希望活那么久嗎?那么,誰又希望自己能夠活的足夠久呢?

       原文標(biāo)題 : 陳根:60天后死亡!全球首例豬心移植失敗原因找到了?

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報(bào)。

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