一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)抑制神經(jīng)元的過(guò)度活躍機(jī)制，可以逆轉(zhuǎn)與阿爾茨海默病相關(guān)的某些認(rèn)知表現(xiàn)。

《醫(yī)學(xué)快訊》

8月10日消息

拉瓦爾大學(xué)（Laval University）和萊斯布里奇大學(xué)（University of Lethbridge）的科學(xué)家們成功地在阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中逆轉(zhuǎn)了與阿爾茨海默病相關(guān)的某些認(rèn)知表現(xiàn)。他們的研究結(jié)果發(fā)表在科學(xué)雜志《大腦》（Brain）上。

研究于2023年8月8日發(fā)表在《Brain》（最新影響因子：14.5）雜志上

“雖然這還沒(méi)有在人類中得到證實(shí)，但我們相信我們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制構(gòu)成了一個(gè)非常有趣的治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗�不僅減緩了疾病的進(jìn)展，而且部分恢復(fù)了某些認(rèn)知功能，”該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、醫(yī)學(xué)院教授、拉瓦爾大學(xué)切爾沃腦研究中心（Cervo Brain Research Centre）的研究員 Yves De Koninck 評(píng)論說(shuō)。

之前的研究表明，即使在阿爾茨海默病癥狀出現(xiàn)之前，那些發(fā)展成這種疾病的人的腦活動(dòng)就已經(jīng)被打亂了。“大腦中存在神經(jīng)元過(guò)度活躍和信號(hào)紊亂。我們的假設(shè)是，調(diào)節(jié)神經(jīng)元活躍的機(jī)制，更具體地說(shuō)，是負(fù)責(zé)抑制神經(jīng)元信號(hào)的機(jī)制，被打亂了，”研究人員解釋說(shuō)。

“人腦中神經(jīng)元信號(hào)的主要抑制劑是神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸（GABA）。它與協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鉀離子-氯離子共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（KCC2）密切合作。這是一個(gè)離子泵，位于細(xì)胞膜上，在神經(jīng)元內(nèi)外循環(huán)氯離子和鉀離子，” De Koninck 教授說(shuō)，“維持神經(jīng)元細(xì)胞膜上的這種離子泵可以減緩或逆轉(zhuǎn)這種病理。”

細(xì)胞膜上 KCC2 的缺失可導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度活躍。一項(xiàng)研究已經(jīng)表明，已故阿爾茨海默病患者大腦中的 KCC2 水平降低。這給了我們研究 KCC2 在阿爾茨海默病動(dòng)物模型中的作用的想法，”研究人員補(bǔ)充說(shuō)。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中取得的有前景的結(jié)果

為了做到這一點(diǎn)，科學(xué)家們使用了表達(dá)阿爾茨海默病表現(xiàn)的小鼠系。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些小鼠長(zhǎng)到四個(gè)月大時(shí)，大腦中兩個(gè)區(qū)域的 KCC2 水平下降：海馬體和前額皮質(zhì)。這兩個(gè)區(qū)域受損也會(huì)影響到阿爾茨海默病患者。

根據(jù)這些結(jié)果，研究人員轉(zhuǎn)向了他們實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的一種分子——CLP290，這是一種 KCC2 激活劑，可以防止其耗竭。在短期內(nèi)，給 KCC2 水平已經(jīng)降低的小鼠施用這種分子改善了它們的空間記憶和社交行為。從長(zhǎng)期來(lái)看，CLP290 保護(hù)了它們免受認(rèn)知能力下降和神經(jīng)元過(guò)度活躍的影響。

“我們的結(jié)果并不意味著 KCC2 的缺失會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病，” De Koninck 教授堅(jiān)持認(rèn)為。“另一方面，它似乎確實(shí)會(huì)引起離子失衡，導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度活躍，從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。這表明，通過(guò)防止  KCC2 的缺失，我們可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)這種疾病的某些表現(xiàn)。”

由于各種原因，CLP290 還不能直接用于人體。De Koninck 教授的團(tuán)隊(duì)正在尋找其他 KCC2 激活分子，使阿爾茨海默病患者能夠很好地耐受。

“我們已經(jīng)開發(fā)出了新的分子，目前正在我們的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行評(píng)估。在進(jìn)行這項(xiàng)研究的同時(shí)，我們正在對(duì)用于人類阿爾茨海默病以外的其他用途的藥物進(jìn)行測(cè)試，以評(píng)估它們對(duì) KCC2 的影響。重新定位現(xiàn)有的藥物將加速這一新的治療途徑的工作，”研究人員強(qiáng)調(diào)。

創(chuàng)立于1967年的加拿大萊斯布里奇大學(xué)

始創(chuàng)于1663年的加拿大拉瓦爾大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Laval University

A therapeutic target for Alzheimer's disease discovered

Reference：

Iason Keramidis and others, Restoring neuronal chloride extrusion reverses cognitive decline linked to Alzheimer’s disease mutations, Brain, 2023;, awad250, https://doi.org/10.1093/brain/awad250

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病的治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)