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CD47靶點(diǎn)研發(fā)競(jìng)賽:風(fēng)浪越大,魚(yú)越貴

CD47靶點(diǎn)再生“變數(shù)”。吉利德之后,又出現(xiàn)了一起停止研發(fā)事件。

8月10日,ALX Oncology在二季度財(cái)報(bào)中,宣布終止核心管線(xiàn)SIRPα融合蛋白Evorpacept治療MDS、AML的臨床研究。

與之前吉利德模糊的表示“due to futility”(由于徒勞)不同,ALX Oncology明確說(shuō)是因?yàn)榀熜Р恍小?/p>

CD47先驅(qū)相繼折戟,讓這一靶點(diǎn)的研發(fā)變數(shù)大幅增加。極端情況下,這或許意味著:CD47靶點(diǎn)的成藥難度的確很大,藥企仍需努力。

當(dāng)然,危與機(jī)總是共存。吉利德、ALX Oncology的折戟也可能只是說(shuō)明,在CD47成藥性的探索過(guò)程中,兩種核心路徑出現(xiàn)了變數(shù)。

在這種情況下,CD47靶點(diǎn)的未來(lái)依然充滿(mǎn)無(wú)限可能。

/ 01 / 吉利德:第一個(gè)吃螃蟹的CD47抗體

CD47靶點(diǎn)難以成藥的主要原因,是紅細(xì)胞與藥物的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤細(xì)胞,導(dǎo)致血液毒性難以避免。為了解決這一難題,全球藥企提出了諸多思路。

吉利德前途生變的Magrolimab,采用的是非常原始的一個(gè)路線(xiàn):“惹不起,躲得起”。

大家知道,抗體的真面目是IgG(免疫球蛋白)。因?yàn)槎蜴I數(shù)目和位置各不相同,免疫球蛋白共有4個(gè)亞型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

這些不同亞型的抗體,在血漿中含量不同,功能并不一致,對(duì)紅細(xì)胞的殺傷力也有所差異?傮w來(lái)看,IgG4抗體似乎是能夠最大程度上減少紅細(xì)胞毒性的一種亞型。

也正因此,CD47領(lǐng)域的研發(fā)先驅(qū)大都選擇IgG4抗體亞型。吉利德的Magrolimab,就是這個(gè)操作:

僅在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應(yīng)。

只是,目前來(lái)看,這個(gè)改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒性問(wèn)題。

Magrolimab需要依靠費(fèi)勁的“預(yù)激給藥”方案來(lái)減少毒性問(wèn)題。從過(guò)往的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看,雖然Magrolimab在一定程度上減少了貧血,但其血液毒性的表現(xiàn)依然讓人揪心。同時(shí),因?yàn)镸agrolimab結(jié)合紅細(xì)胞的特性而產(chǎn)生的“抗原沉沒(méi)效應(yīng)”又間接影響了其臨床療效。

抗體的改造并不成功,或許是吉利德停止Magrolimab與阿扎胞苷(AZA)聯(lián)合治療高危MDS(骨髓增生異常綜合征)臨床的核心原因。

/ 02 / ALX Oncology:放棄“殺傷力”不可。

在如何避免紅細(xì)胞毒性的探索中,ALX Oncology是另一路徑的代表公司。

這類(lèi)公司的想法更加直接,放棄CD47/SIRPα抗體(融合蛋白)的“殺傷力”,只要求它們發(fā)揮“開(kāi)關(guān)”作用。

Ps:因?yàn)镃D47與巨噬細(xì)胞表達(dá)的SIRPα結(jié)合,才能傳遞抑制信號(hào)。所以,切斷CD47-SIRPα信號(hào)通路有兩種,一是針對(duì)CD47,另一個(gè)是針對(duì)SIRPα。

抗體(融合蛋白)之所以能消滅表達(dá)目標(biāo)靶點(diǎn)的細(xì)胞,與其身體上的“Fc域”有關(guān)。“Fc域”可以呼喚友軍免疫細(xì)胞登場(chǎng),對(duì)目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行“消殺”。

基于此,ALX Oncology選擇讓“Fc域”滅活。該公司設(shè)計(jì)的融合蛋白Evorpacept,便由滅活的“Fc域”和SIRPa融合蛋白組成,針對(duì)腫瘤細(xì)胞上的CD47。

雖然Evorpacept可以同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞表面的蛋白,但是由于滅活Fc域的設(shè)計(jì),因此不會(huì)傷害紅細(xì)胞,同時(shí)也降低治療腫瘤的效果。

據(jù)ALX Oncology 2018年在ASCO會(huì)議披露的數(shù)據(jù),Evorpacept單藥對(duì)于實(shí)體瘤的客觀緩解率為0。也就是,該藥物對(duì)患者沒(méi)有療效。

看到這里,你可能會(huì)疑惑,沒(méi)有療效,那么ALX Oncology的目的是什么呢?答案是,公司希望探索聯(lián)合治療的路徑。

ALX Oncology的想法是,通過(guò)Evorpacept關(guān)閉腫瘤細(xì)胞“別吃我”的信號(hào)通路,讓腫瘤細(xì)胞暴露的同時(shí),結(jié)合其他抗腫瘤藥物治療,以起到更好的效果。

也正因此,ALX Oncology的臨床,均是以聯(lián)合療法的形式進(jìn)行,例如聯(lián)合K藥等。

當(dāng)然,這一路徑能否成功并不確定,只是一個(gè)未經(jīng)臨床驗(yàn)證的設(shè)想。如今ALX Oncology的遭遇,或許說(shuō)明這一路徑并非正確解決之道。

/ 03 / 風(fēng)云再起:其它路線(xiàn)仍有成功可能

從探索路徑來(lái)說(shuō),吉利德、ALX Oncology的折戟,并不意味著CD47靶點(diǎn)的至暗時(shí)刻。因?yàn),他們遇到的挫折,可能只是早期探索者遇到的無(wú)先例的挑戰(zhàn)。不同公司的獨(dú)特研發(fā)思路造就了不同的藥物分子,顯然,這些不同的藥物分子在生物學(xué)上及臨床安全性和療效表現(xiàn)上大不相同。所以,個(gè)別早期研發(fā)的藥物分子的臨床表現(xiàn)不足以斷論靶點(diǎn)的成敗。

從這一點(diǎn)來(lái)看,其它路徑的選手吸取早期CD47分子的教訓(xùn)而研發(fā)的新一代CD47分子依然擁有成功可能。目前,“通過(guò)更巧妙設(shè)計(jì),降低CD47藥物和紅細(xì)胞結(jié)合能力”的選手仍在繼續(xù)前進(jìn)。

上文提及,CD47信號(hào)通路藥物的研發(fā)難點(diǎn),是容易與紅細(xì)胞結(jié)合帶來(lái)血液毒性。那么,是否存在特殊的抗體或融合蛋白分子,不會(huì)與紅細(xì)胞結(jié)合呢?

理論上是存在的。

輝瑞收購(gòu)的Trillium,就是這一路徑探索的代表。

在SIRPα領(lǐng)域,海外生物科技公司Trillium發(fā)現(xiàn)了一種神奇的亞型——天然變體V2的Domain1,這一亞型可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47,但不結(jié)合紅細(xì)胞表面的CD47。

基于這一發(fā)現(xiàn),Trillium開(kāi)發(fā)了兩款SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622。

兩款藥物的不同在于Fc亞型,TTI-621融合了IgG1亞型抗體片段,TTI-622融合了IgG4亞型片段。

目前來(lái)看,雖然TTI-621沒(méi)能滿(mǎn)足輝瑞的期待,但TTI-622仍是研發(fā)重點(diǎn)。在去年的JPM大會(huì)上,輝瑞對(duì)外界展示的面向未來(lái)的管線(xiàn)布局中,TTI-622是重要一員。今年3月份,TTI-622也是在國(guó)內(nèi)首批臨床試驗(yàn);而在最新的二季度財(cái)報(bào)電話(huà)會(huì)議中,輝瑞更是強(qiáng)調(diào)TTI-622的臨床正在繼續(xù)推進(jìn)。

既然SIRPα可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47,而不結(jié)合紅細(xì)胞表面的CD47,說(shuō)明紅細(xì)胞表面CD47與腫瘤細(xì)胞CD47存在著差異。那么,是否存在一種CD47抗體只結(jié)合腫瘤細(xì)胞,而不結(jié)合紅細(xì)胞呢?答案依然是肯定的。

國(guó)內(nèi)的生物科技公司天境生物,便通過(guò)反向篩選的方式,找到了來(lái)佐利單抗。

該抗體在保留促進(jìn)吞噬細(xì)胞活性和抗腫瘤藥效的同時(shí),與正常紅細(xì)胞上的結(jié)合十分微弱,以至于抗體本身不會(huì)引起紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象,這一特性可以最大限度減少抗體注射后帶來(lái)貧血等副作用。

從來(lái)佐利單抗過(guò)往的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看,也證實(shí)了這一點(diǎn):

來(lái)佐利單抗不存在抗原沉沒(méi)效應(yīng),也不需要預(yù)激給藥,在基線(xiàn)疾病情況比較差的患者群體中(74%患者治療前基線(xiàn)貧血≥3級(jí),51%患者基線(xiàn)血小板減少≥3級(jí);45%患者基線(xiàn)中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí))耐受性依然非常好,劑量上到30mg/kg的情況下,副作用與AZA單藥治療相當(dāng)。

并且,來(lái)佐利單抗也取得了不錯(cuò)的治療效果。在治療6個(gè)月的時(shí)候,患者的客觀緩解率達(dá)到86.7%,效果更好的完全緩解率指標(biāo)更是增加至40.0%。

根據(jù)天境生物表述,來(lái)佐利單抗針對(duì)MDS適應(yīng)癥的中國(guó)3期注冊(cè)臨床試驗(yàn),在今年4月份就已經(jīng)完成首例患者給藥。

很顯然,這一路徑的選手,還在繼續(xù)前進(jìn)。

/ 04 / 總結(jié)

在創(chuàng)新藥領(lǐng)域,最大的確定性就是不確定性。CD47靶點(diǎn)的研發(fā),或許給了我們更多感觸。實(shí)際上,除了上文提及的解題思路,還有其它解決之道。例如,CD47雙抗的研發(fā)如火如荼,并且設(shè)計(jì)思路極其豐富。

某種程度上,如今部分早期選手的出局,可能給后來(lái)者帶來(lái)了更多機(jī)會(huì)。只是,誰(shuí)能抓住這一機(jī)會(huì)還不得而知。CD47藥物未來(lái)的方向往哪里走,我們還需要等待更多的數(shù)據(jù)。

       原文標(biāo)題 : CD47靶點(diǎn)研發(fā)競(jìng)賽:風(fēng)浪越大,魚(yú)越貴

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