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1980年，美國梅奧診所的醫(yī)生Jergen Ludwig觀察到一些病人沒有過度飲酒的歷史，卻出現(xiàn)了明顯的肝臟病變特征，后來這種新疾病被命名為NASH（非酒精性脂肪肝炎）。

然而，在NASH被發(fā)現(xiàn)后的四十余年中，卻始終沒有找到特效藥，所有針對NASH的藥物研發(fā)幾乎都以失敗告終。直到近日，美國biotech公司Madrigal研發(fā)的新藥Resmetirom（R藥）獲得美國FDA優(yōu)先審評資格，這才讓資本市場看到了NASH藥物的曙光。

自去年年底R藥關于NASH的臨床Ⅲ期試驗達到主要終點和關鍵次要終點后，Madrigal股價就開啟暴漲模式，盡管今年股價有所回落，但也依然較披露臨床數(shù)據前上漲了141%。

圖：Madrigal股價走勢，來源：雪球

強大的財富效應下，NASH重新成為各大藥企關注的焦點。R藥之外，實則國內外多款不同靶點的NASH新藥臨床數(shù)據紛紛驚艷亮相，NASH已從創(chuàng)新藥“墳場”迅速逆襲成為熱門研發(fā)領域。

一場關于NASH新藥的爭奪戰(zhàn)，已經悄然打響。

01

人類尚未攻克的“堡壘”

在確診NASH之前，患者會先經歷非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD，普遍意義上的中輕度脂肪肝）階段。NAFLD為當前世界上最流行的肝臟疾病，是由超過肝臟重量5%的脂肪堆積引起的肝臟變性，全球發(fā)病率高達25%左右。

雖然大多數(shù)NAFLD患者輕微無癥狀，但約有20%會發(fā)展成NASH，并逐漸引起肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化、肝衰竭乃至死亡。

根據弗若斯特沙利文報告，全球NASH患病人數(shù)從2016年的3.1億人上升到2020年的3.5億，并預計到2030年將達到4.9億人；其中，2020年中國NASH患病人數(shù)達到3870萬人，預計到2030年將加速增長至5550萬人。

圖：全球NASH流行病學分析，來源：弗若斯特沙利文

極高的發(fā)病率，龐大的患者基數(shù)，促使NASH有望成為肥胖后的又一重磅適應癥。“無藥可用”的局面也誘惑大批藥企前赴后繼投入到NASH新藥的研發(fā)中。然而，殘酷的現(xiàn)實是，過去四十余年，上百款新藥研發(fā)紛紛折戟，NASH成了人類始終無法攻克的堡壘。

回溯這段歷史，第一個有望打破NASH治療空白的是吉利德，但其針對NASH的兩項臨床試驗卻在2019年4月宣告失敗。此后，諾華、輝瑞、默沙東等醫(yī)藥巨頭也因臨床數(shù)據不理想，紛紛砍掉在研的NASH管線或宣告終止臨床研究。

今年5月，備受期待的NASH候選藥奧貝膽酸（obeticholic acid）上市申請被FDA拒絕，再次給NASH藥物研發(fā)再澆了一盆冷水。

技術層面分析，NASH新藥研發(fā)舉步維艱的原因是多方面的。

首先，最主要的原因是科學界尚未摸清NASH的致病機理。NASH的發(fā)生是多種因素共同作用的結果，與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細胞等都有關系，單一的作用機制難以同時改善所有指標，最關鍵的致病途徑仍舊充滿爭議。

其次，現(xiàn)有的NASH動物模型不能完全模擬人類NASH病例特征，包括遺傳因素、飲食方式、代謝以及肝臟病理特征等，臨床前的動物數(shù)據難以轉化為臨床結果，讓不少NASH管線到臨床后期階段才發(fā)現(xiàn)存在藥效不及預期或副作用明顯的情況。

最后，NASH作為慢性病，所需臨床時間較長，且評估終點復雜，除了肝臟穿刺尚無有效的非侵入替代性診斷指標。2020年，印度批準的Saroglitazar藥物就因臨床試驗終點的設置存在爭議，并未被主流機構認可。

盡管NASH藥物研發(fā)之路充滿荊棘，但與血壓、血脂、血糖等慢性病領域類似，患者群體龐大，市場前景非常廣闊。據弗若斯特沙利文預測，如果未來NASH藥物新產品得以獲批，那么2025年全球NASH藥物市場將達到107億美元，并于2030年達到322億美元，期間復合年化增長率高達41.8%和24.6%。

NASH藥物強大的市場潛力，足以吸引無數(shù)藥企投入大量人力、資金、時間去進行研發(fā)。

02

技術路線尚未清晰

由于致病機理尚未摸清，因此NASH新藥的技術路線也存在諸多爭議，現(xiàn)階段可謂百花齊放。目前，全球范圍內針對NASH的新藥研發(fā)，大致可歸結為調節(jié)代謝、抗炎和抑制纖維化三個大方向，涵蓋20多個靶點、超百種藥物進入臨床研究。

具體而言，目前研究表明，F(xiàn)XR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等靶點在體內的失衡與NASH緊密相關，但是哪個靶點才是真正開啟NASH治療的“鑰匙”仍充滿爭議。

（1）THR-β靶點

在人體生長過程中，甲狀腺激素(THs)起到十分關鍵的作用，直接參與生長發(fā)育、新陳代謝等過程。THs想要發(fā)揮作用，往往需要甲狀腺激素受體(THR)介導，共分為THR-α和THR-β兩種亞型，而THR-β亞型則主要負責介導肝臟。

THR-β在肝臟中，能夠調節(jié)脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白，還可以通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進而減少肝臟脂肪。

圖：THR-β激動劑作用機制，來源：凱萊英藥聞

Madrigal的NASH新藥R藥就是一款THR-β激動劑，已于2022年12月19日宣布在III期臨床中達到主要終點和關鍵次要終點，并于近日獲得FDA優(yōu)先審評資格，是目前最接近于獲批的NASH藥物，也有望成為首款獲批藥物。

除R藥外，目前行業(yè)內在研的THR-β激動劑多達40款，其中有1款進入III期臨床，6款進入II期臨床，8款進入I期臨床。產業(yè)內如此多的布局也預示著，THR-β激動劑為最主流的NASH藥物技術路線。

（2）FXR靶點

法尼醇X受體(FXR) 可調控多個涉及脂質代謝、炎癥和纖維化的基因表達，是膽酸、炎癥反應、纖維化的關鍵調節(jié)因子。

在R藥之前最受期待的NASH藥物是Intercept研發(fā)的一款FXR特異性激動劑奧貝膽酸，其通過激活肝臟和小腸中的FXR來減少膽固醇向膽汁酸轉化以及降低回腸對膽汁酸的攝取，從而調節(jié)膽汁酸代謝和炎癥反應。可是由于潛在的嚴重副作用問題，奧貝膽酸最終被FDA拒絕。

FXR激動劑是市場重視的另一類NASH藥物，目前仍有包括諾華Tropifexor、吉利德Cilofexor等管線在研。

（3）FGF21靶點

成纖維細胞生長因子21（FGF21）是一種主要由肝細胞分泌的蛋白，可以作用于不同的FGFR受體，介導對脂肪組織代謝的直接自分泌作用，減少肝臟脂肪和炎癥，逆轉纖維化。

美國Akero公司的長效Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin是這一路線中進度最快的管線，IIb期臨床試驗結果顯示，接受Efruxifermin治療后，肝臟脂肪顯著減少，纖維化獲得逆轉。FDA已授予Efruxifermin快速通道資格。

（4）GLP-1靶點

GLP-1激動劑已在糖尿病和減肥領域大放異彩，隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)GLP-1與肝臟細胞受體結合后能降低肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和葡萄糖輸出，在NASH中能降低肝細胞炎性反應和纖維化。

目前，諾和諾德的司美格魯肽在NASH適應癥上進展已達臨床Ⅲ期階段，禮來的替爾泊肽、默沙東的Efinopegdutide緊隨其后。

（5）聯(lián)合療法

NASH的致病因素很多，再加上遲遲沒有單藥推出，因此業(yè)界逐漸將研發(fā)的方向調整至多種藥物的聯(lián)合療法。聯(lián)合療法通過多種藥物互補或協(xié)同作用提高療效，并通過降低單個化合物的劑量提高耐受性。

例如司美格魯肽聯(lián)合FXR激動劑Cilofexor，與司美格魯肽單藥相比，聯(lián)合治療均出現(xiàn)更明顯的肝部脂肪變性改善，但也仍需更多的后續(xù)補充試驗。

除以上提到的靶點外，NASH療法仍有很多新靶點，如代謝靶點SREBP、GRP40和CB1，抗炎靶點CD3、CCL24，以及纖維化靶點αvβ3、MMP等。

在這場NASH藥物研發(fā)競速賽中，誰能第一個獲批，無疑就會瞬間擁有龐大的藍海市場，因此這也成為各大藥企密切關注的領域。不過，大量的失敗的管線也意味著，這豐厚的回報是沒有那么容易獲取的，其背后需要付出長周期的實驗和大量的金錢。

基于NASH靶點機制的不確定性，藥企們仍需大量的試驗與數(shù)據去說服FDA，存在極大的不確定性，不排除后續(xù)有新技術路線彎道超車的可能。

03

國內企業(yè)緊密布局

巨大的市場誘惑下，國內企業(yè)也爭相布局NASH新藥。目前進入臨床階段的管線超過20款，包括歌禮制藥、正大天晴、眾生藥業(yè)、軒竹生物、雅創(chuàng)醫(yī)藥、拓臻生物等。

（1）歌禮制藥

歌禮制藥是國內較早布局NASH領域的企業(yè)之一，目前擁有3款口服小分子在研產品，包括ASC40、ASC41及ASC42。

其中ASC40和ASC41已處于臨床II期，靶點分別為FASN和THR-β，是潛在的“FIC”及“BIC”產品；ASC42是一款FXR激動劑，用于NASH和慢性乙型肝炎（CHB）治療，其于2020年12月被FDA授予治療NASH快速通道資格。

從多靶點布局看，歌禮制藥十分看重NASH的前景，是目前這一賽道國內布局最深的公司之一。

（2）正大天晴

正大天晴于2022年9月以3.07億美元從Inventiva引進PPAR激動劑Lanifibranor，也使得其成為國內第一個進入臨床Ⅲ期的NASH口服藥物。

與其他PPAR激動劑不同，Lanifibranor是全球唯一針對三種亞型的泛PPAR 激動劑，II期數(shù)據明顯優(yōu)于奧貝膽酸及Resmetirom，具備成為“BIC”的潛力。

（3）眾生藥業(yè)

眾生藥業(yè)雖然布局了5款治療NASH的小分子創(chuàng)新藥，不過大多在臨床前期。其中，ZSP-1601是一款泛磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，為全新作用機制，其Ib/IIa期臨床研究已到達主要研究終點。

（4）拓臻生物

拓臻生物則布局了FXR激動劑TERN-101、THR-β激動劑TERN-501、VAP-1抑制劑TERN-201。其中，臨床進展較快的是TERN-101，在拓臻生物招股書中，與其他FXR激動劑藥物的指標對比，TERN-101具有相對最小的不良反應表現(xiàn)。

（5）福瑞股份

福瑞股份的法國子公司Echosens在無創(chuàng)慢性肝病診斷領域具備一定技術積累，其核心產品Fibroscan可用于檢測和診斷高危人群的非酒精性脂肪肝。

除此以外，雅創(chuàng)醫(yī)藥的HPG-1860、軒竹生物的XZP-5610、東陽光藥的HEC-88473、豪森藥業(yè)的HS-10356等都處于臨床早期。

與國外NASH治療即將迎來收獲期相比，國內的NASH藥物研發(fā)才剛剛起步不久。最快的項目還只處于臨床II期，且大多數(shù)管線都屬于Fast Follow，雖然也有一些原創(chuàng)性較強的靶點和新藥，但都處于臨床早期，有效性和安全性還充滿了不確定性。

不過，對于國內的Biotech而言，由于存在著巨大的未滿足臨床需求，NASH藥物絕對是值得下注的領域，新機制新靶點雖然充滿風險，但也是“彎道超車”的機會，一旦成功躍過龍門，或許就收獲一個數(shù)十億美元的大爆品，甚至一夜之間價值重估。

       原文標題 : 脂肪肝，減肥藥后的下一個千億戰(zhàn)場?