我們是如何戰(zhàn)勝慢粒白血病的?
本文系基于公開資料撰寫,僅作為信息交流之用,不構(gòu)成任何投資建議。
2018年一部《我不是藥神》橫空出世,它讓人們記住了曾經(jīng)的天價(jià)藥物格列衛(wèi),也讓慢粒白血。–ML)這一小眾疾病被人們所知曉。CML曾被稱為“白色死神”,一度無(wú)藥可醫(yī),是名副其實(shí)的絕癥,患者5年生存率極低。而現(xiàn)如今,伴隨著我國(guó)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的進(jìn)步,CML的死亡率在1975年至2020年間下降了70%,患者五年生存率已經(jīng)提升至90%以上。究竟為何人們不再懼怕“白色死神”?在戰(zhàn)勝CML的道路上又帶來(lái)了怎樣的啟示?
01 上帝的禮物:格列衛(wèi)
CML致病原因的發(fā)現(xiàn),源自上世紀(jì)50年代專家對(duì)于患者染色體的一次觀察。生物學(xué)家彼得·諾維爾發(fā)現(xiàn),CML患者的癌細(xì)胞中,第22號(hào)染色體明顯要更短一些。
后來(lái)經(jīng)過(guò)多年研究,最終證明CML是一種因骨髓細(xì)胞染色體缺陷而造成的疾病。由于人體9號(hào)染色體上的abl基因易位到22號(hào)染色體上,與bcr基因融合形成Bcr-Abl融合基因,又被稱為費(fèi)城(Ph)染色體。
圖:CML發(fā)病原因,來(lái)源:Wikimedia Commons
Ph染色體所攜帶的BCR-ABL基因會(huì)生成相應(yīng)的BCR-ABL蛋白,它又會(huì)刺激骨髓持續(xù)產(chǎn)生大量異常白細(xì)胞,從而導(dǎo)致人體出現(xiàn)CML的癥狀。由此不難看出,CML的發(fā)病與BCR-ABL基因的異常表達(dá)密切相關(guān)。
基于這一原理,業(yè)界開始尋找能夠抑制BCR-ABL基因表達(dá)的藥物,而聚焦BCR-ABL靶點(diǎn)的抑制劑伊馬替尼(格列衛(wèi))也就應(yīng)運(yùn)而生,并在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了一系列研究,取得了不錯(cuò)的成果。
1998年6月,諾華終于將伊馬替尼正式推進(jìn)至人體實(shí)驗(yàn),并在三年之后成功獲得FDA的上市批準(zhǔn)。對(duì)于正處于二十一世紀(jì)起點(diǎn)的人們來(lái)說(shuō),伊馬替尼猶如一份上帝的禮物,成功將CML這一歷史難題攻克,患者五年生存率得到大幅提升。
雖然伊馬替尼解決了CML患者無(wú)藥可醫(yī)的問(wèn)題,但它卻并不完美,患者仍有可能出現(xiàn)超過(guò)70個(gè)位點(diǎn)的基因突變,很容易導(dǎo)致耐藥性問(wèn)題的出現(xiàn),從而導(dǎo)致患者再度復(fù)發(fā)CML。
這也給后續(xù)BCR-ABL迭代路徑指明方向,那就是與EGFR靶點(diǎn)研發(fā)邏輯類似,后續(xù)產(chǎn)品都是為了填補(bǔ)前代產(chǎn)品所留下的坑,而研發(fā)針對(duì)那70個(gè)突變位點(diǎn)的新一代抑制劑也就成為BCR-ABL靶點(diǎn)迭代的核心方向。
02 目標(biāo):315號(hào)蘇氨酸
縱觀伊馬替尼耐藥性突變的70個(gè)位點(diǎn),突變頻率最高的突變是T315I、E225K、Y253F 和M351T,約占所有伊馬替尼耐藥性相關(guān)突變的60%。其中,T315I突變最為重要,占據(jù)所有突變類中的約20%。所謂 T315I突變,指的是ABL激酶域中315號(hào)蘇氨酸突變?yōu)楫惲涟彼,由此引發(fā)的耐藥性。
伊馬替尼上市后的十年中,分別有三款第二代BCR-ABL抑制劑面世,分別是BMS的達(dá)沙替尼、諾華的尼洛替尼、輝瑞的博蘇替尼。從最后的結(jié)果看,經(jīng)過(guò)第二代BCR-ABL抑制劑的迭代,已經(jīng)基本解決了大部分伊馬替尼所留下的耐藥性問(wèn)題,可唯獨(dú)沒(méi)有解決這個(gè)最重要的 T315I突變。
圖:BCR-ABL抑制劑迭代歷程,來(lái)源:錦緞研究院
因此,誰(shuí)能解決這個(gè)315號(hào)蘇氨酸的突變問(wèn)題,誰(shuí)就能成為BCR-ABL抑制劑的大贏家,這就猶如奧希替尼之于EGFR抑制劑。
最終,武田制藥在2012年推出了第三代BCR-ABL抑制劑泊那替尼,從而成為第一個(gè)解決T315I突變的抑制劑。然而,在接受泊那替尼的患者中,約10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的動(dòng)脈血栓后遺癥,這也導(dǎo)致泊那替尼被FDA黑框警告,進(jìn)而限制了這款藥物的爆發(fā)力。
可以說(shuō),泊那替尼幾乎已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了BCR-ABL抑制劑的通關(guān),但卻因副作用最后功虧一簣。為了徹底解決耐藥性問(wèn)題,諾華最終決定另辟蹊徑,開發(fā)新一代變構(gòu)BCR-ABL 抑制劑阿西米尼,并與2021年10月獲得FDA批準(zhǔn)。
阿西米尼是一款靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻?诖⊿TAMP)的在研藥物,可將BCR-ABL1鎖定為非活性構(gòu)象。傳統(tǒng)已經(jīng)上市的BCR-ABL抑制劑主要與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,而阿西米尼則通過(guò)作用于STAMP發(fā)揮作用。通俗來(lái)講,阿西米尼是一種基于新平臺(tái)的藥物,有潛力幫助解決傳統(tǒng)藥物所遇到的耐藥性問(wèn)題。
經(jīng)歷三次BCR-ABL抑制劑迭代后,現(xiàn)階段CML的主流方案依然以慣序療法為主,一代抑制劑伊馬替尼和二代抑制劑均可作為一線用藥,但應(yīng)該有限使用哪款藥物作為初始用藥則依然存在爭(zhēng)議。
在基于伊馬替尼的持續(xù)迭代下,BCR-ABL抑制劑耐藥性問(wèn)題已經(jīng)被極大緩解,也正是因?yàn)檫@類藥物的發(fā)展,使得CML患者死亡率急劇下降。
03 創(chuàng)新藥國(guó)產(chǎn)化的意義
盡管伊馬替尼針對(duì)CML療效出奇,但卻依然在很長(zhǎng)的一段時(shí)間中沒(méi)有成為國(guó)內(nèi)患者的首選,究其原因就在于創(chuàng)新藥高昂的售價(jià)。
《我不是藥神》的故事發(fā)生在2004年左右,當(dāng)時(shí)伊馬替尼剛剛在美國(guó)獲批,國(guó)內(nèi)雖然在2002年就引進(jìn)了伊馬替尼,但高昂的售價(jià)依然讓絕大多數(shù)患者都望而卻步。
相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,格列衛(wèi)剛引進(jìn)中國(guó)時(shí)的價(jià)格為2.35萬(wàn)元,雖然遠(yuǎn)低于美國(guó)市場(chǎng)8800美元(約合6萬(wàn)元)的價(jià)格,但患者每年卻依然要花費(fèi)28.2萬(wàn)元。即使是放在現(xiàn)在,這樣的價(jià)格也是很多患者無(wú)力承擔(dān)的。
格列衛(wèi)的高價(jià)格一直延續(xù)至2013年專利到期,雖然此后諾華把格列衛(wèi)的價(jià)格降低至1.2萬(wàn)元,但患者卻依然需要支出每年14萬(wàn)元的花費(fèi)。從這不難看出,對(duì)于外企而言,創(chuàng)新藥是一門生意,如果沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的沖擊,那么它們是不會(huì)輕易降低價(jià)格的。
好在伊馬替尼專利到期后,中國(guó)公司很快就跟進(jìn)了伊馬替尼仿制藥,先是翰森制藥在2013年6月拿到首仿,而后正大天晴、石藥集團(tuán)的伊馬替尼仿制藥也在2014年完成上市。正是由于國(guó)內(nèi)仿制藥的增多,才使得國(guó)內(nèi)CML患者有了更多選擇,患者負(fù)擔(dān)也大幅降低。
2018年,國(guó)家全面推行集采,通過(guò)談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。在仿制藥壓力之下,諾華連續(xù)降價(jià),格列衛(wèi)價(jià)格已經(jīng)驟降至586元,較其上市之初的價(jià)格下降了97.5%。一直以來(lái),投資者都過(guò)分苛責(zé)仿制藥與集采,但如果沒(méi)有仿制藥和集采,那么即使失去專利,格列衛(wèi)可能依然還是一種“天價(jià)”藥物。
圖:國(guó)產(chǎn)BCR-ABL抑制劑一覽,來(lái)源:錦緞研究院
在BCR-ABL抑制劑的后續(xù)迭代中,中國(guó)藥企雖然沒(méi)有第一時(shí)間跟進(jìn),但翰森制藥和亞盛藥業(yè)還是交出了氟馬替尼和奧雷巴替尼的答卷。
尤其是武田制藥的泊那替尼存在較為嚴(yán)重的副作用,并沒(méi)有進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng),這也就是導(dǎo)致國(guó)內(nèi)CML患者沒(méi)有第三代BCR-ABL抑制劑可用;谶@樣的背景,國(guó)產(chǎn)第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼的出現(xiàn)意義非凡,它填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)CML患者T315I突變所帶來(lái)的空白。
以亞盛藥業(yè)披露的奧雷巴替尼數(shù)據(jù)看,這款藥物能夠治療T315I突變,而且副作用低于泊那替尼,實(shí)則已經(jīng)成為名副其實(shí)的Best in Class。但較為可惜的是,諾華的第四代產(chǎn)品阿西米尼已經(jīng)在FDA上市,同時(shí)已經(jīng)獲得國(guó)內(nèi)臨床批準(zhǔn),極有可能對(duì)奧雷巴替尼未來(lái)的市場(chǎng)前景造成沖擊,也對(duì)奧雷巴替尼出海美國(guó)造成阻礙。
盡管氟馬替尼與奧雷巴替尼在研發(fā)進(jìn)度上都算不得行業(yè)領(lǐng)先,但從宏觀層面卻很好的填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的空白,讓外企感受到了競(jìng)爭(zhēng)的壓力。
創(chuàng)新藥國(guó)產(chǎn)化,這是解決進(jìn)口藥價(jià)貴的關(guān)鍵一環(huán),也是國(guó)家推行集采的基礎(chǔ)。只有在充分競(jìng)爭(zhēng)之下,藥企才愿意降低價(jià)格爭(zhēng)取市場(chǎng),患者才能最終受益。
原文標(biāo)題 : 我們是如何戰(zhàn)勝慢粒白血病的?
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