前言 

阿爾茨海默病（AD）是一種異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥最常見(jiàn)的原因。AD在全球范圍內(nèi)發(fā)病率不斷上升，在人口老齡化的背景下，預(yù)計(jì)到2050年，全球患有癡呆癥的成年人人數(shù)將增加兩倍以上，而目前仍然沒(méi)有任何有效的治愈方法。

在正在進(jìn)行的AD臨床試驗(yàn)中，識(shí)別和證明明確的AD治療方法仍然難以捉摸。潛在的靶點(diǎn)既多又不確定，包括aβ（斑塊、周?chē)�原纖維/低聚物、單體和aβ修飾）、tau（纏結(jié)、低聚物、聚集、磷酸化、乙酰化），炎癥（小膠質(zhì)細(xì)胞、活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞、補(bǔ)體）、神經(jīng)退行性變（蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、血管運(yùn)輸機(jī)制、細(xì)胞因子）、載脂蛋白E和神經(jīng)血管單位。

目前AD試驗(yàn)的另一個(gè)主要問(wèn)題是參與者的病程已太遲，或根據(jù)疾病階段選擇不正確的靶點(diǎn)。此外，即使目前的試驗(yàn)取得了成功，將疾病進(jìn)展減緩25%至40%，數(shù)百萬(wàn)患者和家庭仍將不得不忍受認(rèn)知能力和日常功能的緩慢逐漸喪失。因此，最好在發(fā)生嚴(yán)重認(rèn)知障礙之前進(jìn)行干預(yù)。

AD研究領(lǐng)域的進(jìn)展正在迅速提高我們?cè)缙诟深A(yù)的能力，最近發(fā)現(xiàn)了識(shí)別AD癥狀前階段與測(cè)量疾病改變程度的定量生物標(biāo)志物，以及簡(jiǎn)單快速篩查基于血液的生物標(biāo)志物以識(shí)別高危個(gè)體。這使我們可以在出現(xiàn)疾病或損傷證據(jù)之前實(shí)施干預(yù)，或治療具有亞臨床表現(xiàn)的無(wú)癥狀個(gè)體。

基于aβ的預(yù)防治療

淀粉樣蛋白假說(shuō)提出，淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）水解裂解產(chǎn)生的Aβ肽聚集體形成的淀粉樣蛋白斑塊是AD病理學(xué)的核心。Aβ42的水平或比率增加會(huì)誘導(dǎo)Aβ淀粉樣原纖維的形成，積聚的Aβ淀粉樣蛋白原纖維發(fā)展成淀粉樣斑塊，引起局部斑塊相關(guān)的神經(jīng)毒性，并隨后促進(jìn)tau病理學(xué)的變化。寡聚物和原纖維被認(rèn)為是毒性最強(qiáng)的形式，可能促進(jìn)tau過(guò)度磷酸化、蛋白酶體和線粒體功能的破壞、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、突觸衰竭和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡、神經(jīng)退行性變和認(rèn)知障礙。Aβ積聚是導(dǎo)致隨后下游病理變化的第一個(gè)致病事件，是AD預(yù)防的重要靶點(diǎn)。

基于Aβ預(yù)防性治療AD的概念得到了DIAN-TU臨床試驗(yàn)最新結(jié)果的支持，在該試驗(yàn)中，gantenerumab（一種靶向聚集aβ的單克隆抗體）顯著減少腦淀粉樣蛋白沉積，對(duì)下游生物標(biāo)志物有很強(qiáng)的影響。與安慰劑相比，接受gantenerumab治療的參與者顯示出CSF總tau和p-tau的顯著降低，并減緩了CSFNfL的增加。與有癥狀組相比，無(wú)癥狀組gantenerumab對(duì)斑塊減少以及tau病理和神經(jīng)元損傷下游生物標(biāo)志物的影響似乎更大。這些發(fā)現(xiàn)表明，如果在最佳時(shí)間引入，去除淀粉樣蛋白斑塊可能是預(yù)防或減緩AD生物學(xué)進(jìn)展的可行策略。

下表總結(jié)了正在進(jìn)行和計(jì)劃中的Aβ預(yù)防試驗(yàn)療法，這些療法目前正在臨床進(jìn)行測(cè)試。

基于Tau的預(yù)防治療

NFT形式的高磷酸化、細(xì)胞內(nèi)不溶性tau是AD的病理標(biāo)志。與淀粉樣蛋白斑塊、萎縮或葡萄糖代謝紊亂相比，大腦中的Tau病理與臨床狀態(tài)和癡呆的相關(guān)性要高得多。Tau聚集與認(rèn)知癥狀的發(fā)作、進(jìn)展和局灶性神經(jīng)癥狀（如記憶、視覺(jué)空間功能和語(yǔ)言）相關(guān)。正常形式的tau作為軸突重塑的調(diào)節(jié)因子受到積極調(diào)節(jié)和產(chǎn)生，細(xì)胞外tau的產(chǎn)生與淀粉樣斑塊的數(shù)量相關(guān)。重要的是，tau變化始于淀粉樣斑塊病理之后，即在癥狀發(fā)作前幾年，而可測(cè)量的聚集性tau病理學(xué)出現(xiàn)在癥狀發(fā)作時(shí)。這為在癥狀發(fā)作和tau纏結(jié)聚集生長(zhǎng)之前干預(yù)tau提供了機(jī)會(huì)之窗。

隨著對(duì)tau病理學(xué)理解的最新進(jìn)展，多種新型tau療法已進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段。新型藥物包括針對(duì)不同表位和形式的tau的抗體，針對(duì)tau的遺傳治療（反義寡核苷酸、小干擾RNA和腺相關(guān)病毒載體），以及抑制或逆轉(zhuǎn)聚集的小分子。目前，大約有20多個(gè)針對(duì)tau的治療處于早期I-II期臨床試驗(yàn)，其中大多數(shù)是針對(duì)可溶性或不溶性tau蛋白不同氨基酸序列的被動(dòng)或主動(dòng)免疫療法。

針對(duì)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞的治療

神經(jīng)炎癥現(xiàn)在被認(rèn)為是導(dǎo)致癥狀性AD的神經(jīng)退行性變過(guò)程中的一個(gè)突出特征。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活在AD病理反應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的開(kāi)始和惡化中起主要作用。盡管AD的經(jīng)典神經(jīng)病理學(xué)病變包括由Aβ組成的神經(jīng)炎斑塊和以tau過(guò)度磷酸化為特征的NFT的神經(jīng)內(nèi)積聚，但許多研究描述了斑塊附近存在活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。Aβ和反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的空間關(guān)系表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被聚集的Aβ激活，在疾病早期觸發(fā)炎癥反應(yīng)。這些慢性炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致急性神經(jīng)元膜損傷、神經(jīng)毒性和疾病后期的神經(jīng)退行性變。

目前正在開(kāi)發(fā)不同的策略，旨在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中的免疫細(xì)胞功能。許多研究探索了非甾體抗炎藥的使用，但這些化合物治療AD的臨床試驗(yàn)大多令人失望。炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)的其他有希望的候選者包括參與小膠質(zhì)細(xì)胞功能和炎癥的蛋白質(zhì)（例如TREM2、APOE、CD33、CR1、ABCA7和SHIP1）。最近TREM2變體被鑒定為遲發(fā)性AD（LOAD）的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，TREM2似乎在小膠質(zhì)細(xì)胞募集、吞噬和aβ清除中發(fā)揮關(guān)鍵作用。幾份報(bào)告表明，TREM2缺乏導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化減少，隨后斑塊相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞減少，這增加了局部aβ毒性和淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良。

針對(duì)載脂蛋白E的治療

APOE4是AD最常見(jiàn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究指出APOE-4與AD病理學(xué)之間存在密切關(guān)系。相對(duì)于其它APOE亞型，APOE4攜帶者更可能提前幾年患上AD，并且具有劑量依賴(lài)性作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，APOE-4可能在大腦中產(chǎn)生毒性作用，通過(guò)阻斷APOE-4的表達(dá)，可為延緩或阻止AD的發(fā)展。

目前APOE靶向AD的治療包括：（1）調(diào)節(jié)APOE水平；（2） ApoE性質(zhì)或結(jié)構(gòu)的修飾；（3） 通過(guò)基因編輯重編程APOE功能和（4）通過(guò)APOE受體修飾、維持血管系統(tǒng)完整性和炎癥系統(tǒng)的間接治療方法。

預(yù)防治療中的聯(lián)合治療

聯(lián)合療法的使用已經(jīng)被證明在癌癥、自身免疫疾病、傳染性疾病等復(fù)雜疾病中獲得成功，其也可能增加AD治療開(kāi)發(fā)成功的機(jī)率。這基于兩個(gè)假設(shè)：（1）基于機(jī)制的AD治療在突觸和神經(jīng)元受到實(shí)質(zhì)性損傷之前的無(wú)癥狀階段開(kāi)始時(shí)將具有最佳益處；以及（2）一旦AD病理級(jí)聯(lián)開(kāi)始，聯(lián)合針對(duì)AD病理的多個(gè)方面的治療將比僅針對(duì)單一異常因素的單一療法更有效。

Aβ仍然是AD治療的最重要靶點(diǎn)，基于Aβ的聯(lián)合治療可能包括解決導(dǎo)致聚集性Aβ-42沉積途徑中的不同節(jié)點(diǎn)，例如針對(duì)Aβ-42的單克隆抗體和β-分泌酶抑制劑。此外，聯(lián)合治療的另一種方法是針對(duì)兩種（或多種）致病途徑�？箃au藥物已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中，因此可以考慮將抗Aβ和抗tau療法相結(jié)合。具有不同作用機(jī)制的其他潛在療法組合可能包括治療神經(jīng)炎癥、載脂蛋白E、線粒體修飾物、自由基、自噬或破壞血腦屏障的藥物。

然而，盡管AD的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制表明，聯(lián)合治療可能比單一治療更有效地治療該疾病，但迄今為止，大多數(shù)AD試驗(yàn)都只評(píng)估了基于一種機(jī)制的單一療法。因此，需要新的、更具創(chuàng)新性的研究設(shè)計(jì)，包括實(shí)施聯(lián)合試驗(yàn)。

小結(jié)

AD是一種嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的多因素異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，目前還沒(méi)有能夠治愈的藥物，已獲得批準(zhǔn)的藥物也只能減緩疾病的進(jìn)展。因此，AD最好在發(fā)生嚴(yán)重認(rèn)知障礙之前進(jìn)行早期干預(yù)，AD預(yù)防試驗(yàn)有潛力可能實(shí)現(xiàn)延遲或預(yù)防AD癡呆的治療目標(biāo)。

此外，近年來(lái)，人們?cè)诔上窈突�因組工具的應(yīng)用方面取得了重大進(jìn)展，有助于識(shí)別精確分子途徑的潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)，用于病理生理過(guò)程的檢測(cè)技術(shù)也取得了顯著進(jìn)展。這使得在各種AD的臨床試驗(yàn)中開(kāi)始納入了精準(zhǔn)和個(gè)性化治療，例如包括無(wú)癥狀A(yù)D的抗淀粉樣蛋白研究、AD預(yù)防計(jì)劃和顯性遺傳AD網(wǎng)絡(luò)試驗(yàn)，這些研究的重點(diǎn)是具有公認(rèn)AD風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，以及神經(jīng)成像和生物標(biāo)記物，以幫助檢測(cè)AD發(fā)病。未來(lái)，個(gè)性化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在AD預(yù)防治療中將可能產(chǎn)生新的治療手段，為患者帶來(lái)福音。

參考文獻(xiàn)：

1.Theinformed road map to prevention of Alzheimer Disease: A call to arms. MolNeurodegener.2021 Jul 21;16(1):49.

       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默癥的預(yù)防治療