一項(xiàng)新的綜述討論了非侵入性感官、電和磁刺激伽馬腦節(jié)律在阿爾茨海默病中的治療潛力，并深入研究了其積極作用的可能機(jī)制。

麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所

12月20日消息

2016 年底，麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一項(xiàng)令人驚訝的研究[1]，激發(fā)了人們對(duì)一種可能性的興趣，即以特定伽馬波段腦節(jié)律閃爍的光，可能對(duì)阿爾茨海默病患者產(chǎn)生有意義的治療效果。

之前得研究于2016年12月7日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：64.8）雜志上

近日在《內(nèi)科雜志》（Journal of Internal Medicine)上發(fā)表的一篇新綜述論文中總結(jié)了自那時(shí)以來(lái)，全球越來(lái)越多的科學(xué)家在數(shù)十項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室臺(tái)式研究中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)容。

研究于2023年12月19日發(fā)表在《Journal of Internal Medicine)》（最新影響因子：11.1）雜志上

腦節(jié)律（也稱(chēng)為腦“波”或“振蕩”）是由腦細(xì)胞和回路的同步網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)產(chǎn)生的，這些活動(dòng)協(xié)調(diào)大腦功能，如感知或認(rèn)知。較低范圍的伽馬頻率節(jié)律，大約每秒 40Hz 對(duì)記憶過(guò)程特別重要，MIT 的研究表明，它們也與細(xì)胞和分子水平上的特定變化有關(guān)。2016 年的研究和此后的許多其他研究最初在動(dòng)物身上，最近在人類(lèi)身上提供了證據(jù)，表明各種非侵入性手段增強(qiáng) 40Hz 伽馬節(jié)律的強(qiáng)度和同步性有助于減少阿爾茨海默病的病理及其后果。

“從 2016 年開(kāi)始，通過(guò)光遺傳學(xué)和視覺(jué)刺激在小鼠身上的研究已經(jīng)擴(kuò)展到多種刺激范式、廣泛的人類(lèi)臨床研究并取得了令人鼓舞的結(jié)果，而且正在深入研究這一現(xiàn)象的機(jī)制，”作者包括 MIT 皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所（Picower Institute for Learning and Memory）和腦與認(rèn)知科學(xué)系的 Picower 教授 Li-Huei Tsai 寫(xiě)道。

盡管研究數(shù)量和方法有所增加，且數(shù)據(jù)通常表明具有有益的臨床效果，但文章的作者也明確警告說(shuō)，臨床證據(jù)仍然處于初步階段，旨在了解該方法如何起作用的動(dòng)物研究雖然具有指導(dǎo)意義，但并不確定。

由麻省理工學(xué)院博士后 Cristina Blanco-Duque 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在介紹這項(xiàng)綜述時(shí)寫(xiě)道：“關(guān)于這些干預(yù)措施的臨床潛力的研究仍處于初級(jí)階段。伽馬刺激在阿爾茨海默病中的有益效果的精確機(jī)制尚未完全闡明，但臨床前研究已提供了相關(guān)見(jiàn)解。”

初步看來(lái)很有希望

作者列舉并總結(jié)了過(guò)去幾年發(fā)表的 16 項(xiàng)臨床研究的結(jié)果。這些研究采用伽馬頻率感官刺激（例如暴露于光、聲、觸覺(jué)振動(dòng)或組合）、經(jīng)顱交流電刺激（tACS），即通過(guò)頭皮電極刺激大腦區(qū)域，或經(jīng)顱磁刺激（TMS），即使用磁場(chǎng)在大腦區(qū)域誘導(dǎo)電流。這些研究在樣本大小、設(shè)計(jì)、持續(xù)時(shí)間和評(píng)估效果方面也各不相同。一些感官研究使用光來(lái)測(cè)試不同的顏色和確切的頻率。雖然一些研究表明，感官刺激似乎影響多個(gè)腦區(qū)，但 tACS 和 TMS 更側(cè)重于局部區(qū)域（盡管這些腦區(qū)仍然與其他區(qū)域連接和互動(dòng)）。

鑒于存在的差異，作者寫(xiě)道，綜合在一起的臨床研究提供了一些不均衡但令人鼓舞的證據(jù)。在涉及阿爾茨海默病患者的臨床研究中，感官刺激已被證明是安全且耐受良好的。多項(xiàng)感官研究測(cè)量了伽馬能量和大腦網(wǎng)絡(luò)連接性的增加。感官研究還報(bào)告了記憶和/或認(rèn)知以及睡眠的改善。一些研究產(chǎn)生了明顯的生理益處，例如減少大腦萎縮（在一個(gè)案例中）和改變免疫系統(tǒng)活動(dòng)（在另一個(gè)案例中）。迄今為止，感官研究尚未顯示出阿爾茨海默病標(biāo)志性蛋白（淀粉樣蛋白或 tau 蛋白）的減少。

迄今為止數(shù)量最多的臨床研究是使用 tACS 刺激 40Hz 節(jié)律的研究，樣本量從 1 到 60 不等，其中許多研究顯示出類(lèi)似的益處。大多數(shù)研究報(bào)告了對(duì)認(rèn)知、執(zhí)行功能和/或記憶的益處（有時(shí)取決于刺激的大腦區(qū)域），一些研究還評(píng)估了即使在治療結(jié)束后仍能持續(xù)存在的益處。一些研究還對(duì) tau 蛋白和淀粉樣蛋白、血流、神經(jīng)調(diào)節(jié)化學(xué)物質(zhì)活性或免疫活性進(jìn)行了測(cè)量。最后，在一項(xiàng)針對(duì) 37 名患者的 40Hz 刺激臨床研究中，使用 TMS 研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力、預(yù)防大腦萎縮和增加大腦連接性得到改善。

“伽馬刺激最重要的測(cè)試無(wú)疑是它是否對(duì)病人安全和有益，”作者寫(xiě)道。“迄今為止，感官伽馬刺激的幾項(xiàng)小型試驗(yàn)結(jié)果表明它是安全的，可引發(fā)節(jié)律性腦電圖響應(yīng)，而且對(duì)于阿爾茨海默病癥狀和病理學(xué)有令人鼓舞的跡象。同樣，關(guān)于經(jīng)顱刺激的研究報(bào)告稱(chēng)，即使在治療結(jié)束后，它也有可能對(duì)記憶和整體認(rèn)知功能產(chǎn)生益處。”

研究潛在機(jī)制

同時(shí)，還有數(shù)十項(xiàng)研究表明，在小鼠中顯示出顯著益處，包括減少淀粉樣蛋白和 tau 蛋白、保護(hù)大腦組織以及改善記憶。但是，動(dòng)物研究也為研究人員提供了一個(gè)窗口，以了解伽馬刺激可能產(chǎn)生這些效應(yīng)的細(xì)胞和分子機(jī)制。

在麻省理工學(xué)院 2016 年和 2019 年的原始研究之前，研究人員并沒(méi)有將腦細(xì)胞中的分子變化歸因于腦節(jié)律的變化，但這些研究和其他研究現(xiàn)在表明，它們不僅影響神經(jīng)元的分子狀態(tài)，還影響大腦的小膠質(zhì)免疫細(xì)胞、在調(diào)節(jié)循環(huán)中起關(guān)鍵作用的星形膠質(zhì)細(xì)胞，以及大腦的血管系統(tǒng)。Tsai 實(shí)驗(yàn)室目前的一個(gè)假設(shè)是，感官伽馬刺激可能通過(guò)增加大腦流體的循環(huán)活動(dòng)來(lái)促進(jìn)淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的清除。

關(guān)于伽馬刺激的一個(gè)激烈爭(zhēng)論的方面是它如何影響神經(jīng)元的電活動(dòng)以及影響程度如何。研究表明，抑制性“中間神經(jīng)元”尤其受到影響，這為增加伽馬活動(dòng)及其生理效應(yīng)可能如何傳播提供了線索。

“這一領(lǐng)域已經(jīng)產(chǎn)生了誘人的線索，說(shuō)明伽馬刺激如何在細(xì)胞和分子水平上轉(zhuǎn)化為有益效應(yīng)，”作者寫(xiě)道。

展望未來(lái)

正如作者所明確指出的，需要進(jìn)行更明確的確證性臨床研究，他們指出，目前有 15 項(xiàng)新的關(guān)于伽馬刺激的臨床研究正在進(jìn)行中。其中之一是由 Cognito Therapeutics 公司進(jìn)行的第三階段臨床試驗(yàn)，該公司已獲得麻省理工學(xué)院技術(shù)的許可。該研究計(jì)劃招募數(shù)百名參與者。

同時(shí)，一些近期或新的臨床和臨床前研究已經(jīng)開(kāi)始探索伽馬刺激是否適用于阿爾茨海默病以外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括卒中或唐氏綜合征。例如，麻省理工學(xué)院的一個(gè)團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中用小鼠模型測(cè)試了伽馬刺激對(duì)化療引起的認(rèn)知效應(yīng)（即“化療腦”）的潛在作用。

“需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究以確定伽馬刺激的長(zhǎng)期益處，”作者總結(jié)道，“在動(dòng)物模型中，重點(diǎn)應(yīng)該是明確伽馬刺激的機(jī)制，并提供關(guān)于伽馬刺激可能具有的其他應(yīng)用原理研究的進(jìn)一步證據(jù)。”

除了 Li-Huei Tsai 和 Blanco-Duque，該論文的其他作者還有 Diane Chan、Martin Kahn 和 Mitch Murdock。

創(chuàng)立于1861年的麻省理工學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Picower Institute at MIT

Evidence early, but emerging, that gamma rhythm stimulation can treat neurological disorders

References：

[1]. Iaccarino, H., Singer, A., Martorell, A. et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature 540, 230–235 (2016). https://doi.org/10.1038/nature20587

[2]. Blanco-Duque C, Chan D, Kahn MC, Murdock MH, Tsai L-H. Audiovisual gamma stimulation for the treatment of neurodegeneration. J Intern Med. 2023; 00: 1–25.

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       原文標(biāo)題 : 早期但正在出現(xiàn)的證據(jù)表明，伽馬節(jié)律刺激可以治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病