前言 DMD患者的抗病歷程艱難而漫長。盡管已有數(shù)十年的研究,但科學(xué)界仍沒有找到治愈DMD的方法。當(dāng)前的治療策略主要是支持性的,旨在緩解癥狀和改善生活質(zhì)量" />
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NucleoPro | DMD患者的曙光何時(shí)來臨?

2023-12-11 15:12
肽研社
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前言

DMD患者的抗病歷程艱難而漫長。盡管已有數(shù)十年的研究,但科學(xué)界仍沒有找到治愈DMD的方法。當(dāng)前的治療策略主要是支持性的,旨在緩解癥狀和改善生活質(zhì)量。

但值得慶幸的是,分子和細(xì)胞醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展已催生了一系列有前景的治療策略,如外顯子跳躍療法、基因替代療法等,這些新策略旨在恢復(fù)抗肌萎縮蛋白的正常表達(dá),從而改善DMD患者的肌肉功能,DMD患者家庭曙光初顯。

DMD病因分析

DMD(杜氏肌營養(yǎng)不良癥),是一種致命的、多發(fā)于男性的罕見遺傳性精神肌肉疾病。主要病癥是肌肉組織進(jìn)行性地萎縮或變性,患者一般在3-5歲首次出現(xiàn)癥狀,包括肌肉炎癥、纖維化、運(yùn)動(dòng)能力下降等,最終發(fā)展為呼吸/或心臟衰竭等,患者在20歲之前將失去獨(dú)立行走能力,自然病史壽命通常不超過30歲。

從基因遺傳層面來講,DMD是嚴(yán)重的X染色體隱性單基因遺傳病,主要病因是位于染色體Xp21.2上的DMD基因的變異。其中,DMD基因是人體內(nèi)最大的基因,全長220萬個(gè)堿基,含79個(gè)外顯子和78個(gè)內(nèi)含子。因?yàn)樾蛄羞^長,DMD基因轉(zhuǎn)錄時(shí)間非常長,需要超16h。

DMD轉(zhuǎn)錄翻譯后所形成的蛋白質(zhì)稱為dystrophin(抗肌萎縮蛋白),是一種細(xì)胞骨架蛋白,主要分布于心肌和骨骼肌肌纖維膜的胞質(zhì)面,由3685個(gè)氨基酸構(gòu)成。dystrophin的主要作用是在肌肉細(xì)胞中和F-actin等蛋白結(jié)合形成蛋白復(fù)合體,在肌肉收縮和舒張中起到穩(wěn)定細(xì)胞骨架,穩(wěn)定肌膜,防止肌肉損傷的作用,dystrophin在神經(jīng)系統(tǒng)中也可起到穩(wěn)定神經(jīng)肌肉連接的作用。

圖1. dystrophin作用示意

DMD基因片段較長導(dǎo)致其易發(fā)生突變(突變率約為1/10000),且突變方式復(fù)雜多樣。DMD基因的突變失活直接導(dǎo)致dystrophin的缺失,骨骼肌和心肌細(xì)胞因缺少全長的dystrophin時(shí),細(xì)胞膜將變得不穩(wěn)定,且易在收縮時(shí)受到機(jī)械力的損害,最終出現(xiàn)變性和壞死。

具體來說分為大片段突變(缺失,重復(fù))和小片段突變(缺失,插入,剪切位點(diǎn),點(diǎn)突變等)組成。其中,大片段缺失占60%以上,尤其是3-22號(hào)外顯子和45-54號(hào)外顯子區(qū)域的缺失為突變熱點(diǎn)。

圖2. DMD基因突變示意

一般來說,DMD基因的突變會(huì)導(dǎo)致兩類表征:一類是DMD,特征為dystrophin大幅下降低于健康組織的5%,原因是大片段的缺失、閱讀框的改變(out-of-frame)、或無義突變(non-sense);另一類是BMD(貝克型肌肉營養(yǎng)不良),原因是promoter區(qū)域的突變,內(nèi)含子區(qū)域的突變,閱讀框不變(in-frame)的突變;BMD的臨床表現(xiàn)較輕,發(fā)展相對(duì)緩慢,病程較DMD更長,壽命通常在50歲以上。

當(dāng)前,DMD的確診的金標(biāo)準(zhǔn)是肌肉組織活檢和基因檢測(cè)。除了年齡,家族病史等因素,DMD患者的臨床表現(xiàn)還包括肌酐激酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌電圖異常等。

圖3. DMD診斷流程

在過去的 30 年里,由于神經(jīng)肌肉和肺部醫(yī)療護(hù)理水平的顯著提高,DMD 患者的預(yù)期壽命已有大幅度延長。早期和持續(xù)的糖皮質(zhì)激素治療成功地延緩了患者進(jìn)入被動(dòng)臥床狀態(tài)的時(shí)間,而先進(jìn)的輔助呼吸支持技術(shù)也大大降低了與呼吸相關(guān)的死亡率。但是,目前仍然缺乏能夠徹底治愈DMD患者的藥物,只能夠在一定程度上緩解病癥進(jìn)程,延長DMD患者的壽命。

DMD治療策略

相比DM1(全部都是DMPK 3UTR區(qū)域的CTG重復(fù)導(dǎo)致)和FSHD(D4Z4重復(fù)的降低),DMD雖是單基因遺傳病,但基因突變的類型和導(dǎo)致的結(jié)果十分復(fù)雜多樣。

因此,選用藥物的前提是從基因的層面入手,根據(jù)不同病人的突變位點(diǎn)選擇合適的療法,同時(shí)也需要考慮患者的年齡、病程、評(píng)估指標(biāo)和藥物的潛在副作用,還有精準(zhǔn)遞送的可能性等。

當(dāng)前的上市藥品或在研管線的主要目的,就是在條件允許的前提下,在患者的肌肉中恢復(fù)全長或接近全長的dystrophin,以恢復(fù)DMD患者心肌、骼肌、骨骼肌和在肌肉以外的神經(jīng)系統(tǒng)缺少的dystrophin而引發(fā)的行動(dòng)與認(rèn)知障礙等癥狀。

目前,全球獲批用于DMD的藥物包括:糖皮質(zhì)激素,基于PMO的外顯子跳躍療法,RNA通讀療法(小分子藥物),基于AAV的基因治療等。開發(fā)中的新型療法還包括基因編輯,小分子RNA結(jié)合劑等。

表1. 全球獲批DMD藥物概覽

1

糖皮質(zhì)激素療法

糖皮質(zhì)激素為機(jī)體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子,有著多種功能作用,同時(shí)也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。由于DMD病癥伴隨著肌肉的炎癥反應(yīng),糖皮質(zhì)激素因此成為了DMD的一線用藥,在臨床上能夠起到了延緩病癥和延長壽命的作用,但糖皮質(zhì)激素的其它活性會(huì)帶來影響患者生活質(zhì)量的副作用。

最早應(yīng)用于DMD治療的是由MSD研發(fā)的潑尼松(Prednisone),又稱為“強(qiáng)的松”,進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)在肝臟代謝成為具有活性的潑尼松龍(Prednisolone)。直到2017年,PTC公司開發(fā)的新一代的糖皮質(zhì)激素地夫可特(Deflazacort)上市,臨床數(shù)據(jù)顯示使用Deflazacort比使用Prednisone失去行走能力的時(shí)間更晚(延遲超過2年),并且脊柱側(cè)凸的風(fēng)險(xiǎn)更低。

Santhera開發(fā)的溫和激素vamorolone也屬于糖皮質(zhì)激素,于2023-10-26獲FDA批準(zhǔn)上市,用于治療2歲及以上的杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)患者。其特點(diǎn)為可在保留激素(如潑尼松/潑尼松龍)抗炎效果的同時(shí),減輕部分由傳統(tǒng)激素帶來的副作用,以此延長 DMD 患者的激素使用時(shí)間,進(jìn)一步減緩病程。

圖4. Vamorolone的臨床藥效(10.1001/jamaneurol.2022.2480)

糖皮質(zhì)激素是目前針對(duì) DMD 最主要的藥物治療手段。但是,糖皮質(zhì)激素只能發(fā)揮抗炎作用,減緩DMD的進(jìn)程,無法解決DMD的根本病因,還可能導(dǎo)致體重增加、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

2

外顯子跳躍療法

近十年來,以siRNA和ASO藥物為代表的寡核苷酸藥物的快速發(fā)展,為DMD的治療帶來了外顯子跳躍療法,成為了最有希望的治療方法之一。這類療法主要由Sarepta和Nippon Shinyaku所推動(dòng),其中Sarepta是DMD領(lǐng)域療法的領(lǐng)導(dǎo)者。

DMD最常見的致病突變是全外顯子缺失或重復(fù),破壞DMD的開放閱讀框(ORF),導(dǎo)致無功能的蛋白質(zhì)產(chǎn)物,占所有DMD的60-70%。據(jù)估計(jì),外顯子跳躍的方法可能適用于 55% 的 DMD 致病突變和 80% 的 DMD 致病缺失。

圖5. DMD基因突變概率

外顯子跳躍療法原理是通過寡核苷酸與pre-mRNA相結(jié)合,影響可變剪切,以跳過某個(gè)致病或相鄰的外顯子,恢復(fù)DMD基因的閱讀框,從而表達(dá)一個(gè)截短但保留功能的dystrophin。效果類似于將DMD患者轉(zhuǎn)變成為BMD患者,從而恢復(fù)肌肉功能,延緩病程和延長壽命。

圖6. 外顯子跳躍療法原理

目前共有4款外顯子跳躍療法藥物上市,都屬于PMO結(jié)構(gòu),即磷酸二酰胺嗎啉代寡聚物。PMO是在傳統(tǒng)ASO上做結(jié)構(gòu)的優(yōu)化迭代:以六元嗎啉環(huán)代替天然DNA和RNA中的五元呋喃糖基環(huán),每個(gè)嗎啉環(huán)通過電中性的磷酰二胺基連接,而不是通過天然DNA和RNA中帶負(fù)電的磷酸酯連接。每個(gè)磷酰二胺嗎啉亞基均包含一種DNA中的雜環(huán)堿基(腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤或胸腺嘧啶)。

圖7. PMO結(jié)構(gòu)示意

因此,作為寡核苷酸第三代修飾技術(shù)后的PMO(嗎啉)藥物是一類功能強(qiáng)大的寡核苷酸類似物,減少了ASO密集的PS修飾導(dǎo)致的肝腎毒性。通過修飾提高了成藥性和穩(wěn)定性,電荷中性大大降低了蛋白結(jié)合率及脫靶效應(yīng),半衰期達(dá)到3-5小時(shí),具有序列特異性強(qiáng),細(xì)胞內(nèi)活性高,水溶性好,抗核酸酶活性高等優(yōu)點(diǎn)。

上市的四款外顯子跳躍藥物中,三款來自Sarepta,一款來自Nippon Shinyaku;其中,Eteplirsen是第一款上市的該類型藥物,盡管被FDA咨詢委員會(huì)投票否決過,在2016年還是憑借可以使dystrophin含量增加0.28%的替代終點(diǎn),獲得了FDA加速批準(zhǔn),在爭(zhēng)議中上市。

圖8. Eteplirsen結(jié)構(gòu)

四款藥物分別針對(duì)外顯子45、51、53,約有29%的DMD患者適用。但從效果上來看,即使PMO相比傳統(tǒng)ASO藥物已有較大改進(jìn),但四款藥物的治療效果都不盡人意:從數(shù)據(jù)來看,Viltolarsen療效相對(duì)較好,Eteplirsen和Golodirsen臨床數(shù)據(jù)顯示dystrophin的平均表達(dá)量被確定為不到健康水平的1%。

盡管這些化合物恢復(fù)的dystrophin水平較低,但接受Eteplirsen(研究最多的治療 DMD 的外顯子跳躍藥物)治療的臨床試驗(yàn)參與者在至少 4 年的治療期內(nèi)仍能持續(xù)延緩活動(dòng)能力下降的趨勢(shì)。

2.已獲批外顯子跳躍療法臨床數(shù)據(jù)

顯然,外顯子跳躍療法雖然是針對(duì)病因?qū)ΠY下藥,但也具有其局限性,最大的問題是全身遞送的問題,反義寡核苷酸的全身遞送不佳導(dǎo)致心肌中 dystrophin 蛋白修復(fù)的效率低下、組織攝入不穩(wěn)定,尤其是在心臟組織中,多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了這種治療對(duì)骨骼肌和心臟肌不平衡的影響。

為進(jìn)一步提高外顯子跳躍治療效率,對(duì)提高反義寡核苷酸的傳遞或吸收的研究正在進(jìn)行,如PPMO(多肽-PMO偶聯(lián)物)、AOC(抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物)等結(jié)構(gòu)的藥物,都是在寡核苷酸的基礎(chǔ)上,通過偶聯(lián)方式增加藥物的遞送效率。

圖9. PPMO/AOC藥物結(jié)構(gòu)示意

例如,Sarepta的SRP-5051將PMO與含精氨酸的穿膜肽(CPPs)偶聯(lián),可促進(jìn)與質(zhì)膜外表面和糖類的相互作用,并可在一定程度上促進(jìn)內(nèi)體逃逸。與未共軛結(jié)合的裸PMO相比,肽-PMO(PPMO)共軛物可大大提高臨床前DMD模型的效力。Sarepta初步數(shù)據(jù)顯示,在每月 30 mg/kg的SRP-5051、 治療 3 個(gè)月后,dystrophin表達(dá)率 >6%。

3

RNA通讀療法

RNA通讀療法指的是藥物直接作用于核糖體的releasing factor complex,阻止其從mRNA上釋放,從而在DMD mRNA的翻譯過程中起到跳過無義突變的作用。因此,通讀療法主要針對(duì)無義突變的患者,大概占患者群體的10%~15%。

圖10. 通讀療法Ataluren示意

目前,PTC的小分子藥物Ataluren是目前唯一批準(zhǔn)用于DMD的RNA通讀療法,目前已獲EMA批準(zhǔn)上市。在注冊(cè)臨床中,無論是dystrophin的恢復(fù)水平,還是6分鐘行走,高劑量組(80mpk)的藥效反而劣于低劑量組(40mpk),并且和安慰劑沒有顯著差異。

4

基因療法

外顯子跳躍療法是在RNA的層面治療,那基因療法則在DNA的層面進(jìn)行治療,包括基因替代療法和基因編輯療法,一般是使用AAV載體(腺病毒載體)進(jìn)行遞送。

經(jīng)典的基因替代療法旨在將編碼dystrophin的 DNA 植入患者肌肉,而DMD基因的長度為14 kb,因此無法將完整的DMD基因裝入AAV載體中。

為了解決這個(gè)問題,一種方法是使用多個(gè)AAV載體分別包裝DMD基因的不同片段,并在細(xì)胞內(nèi)通過重組拼接成完整的DMD基因;另一種方法是使用微型或迷你DMD基因(mini-或micro-dystrophin),這些基因是對(duì)原始DMD基因進(jìn)行截?cái)嗷騽h除后得到的較小版本,但仍能保留其主要功能域。

目前僅有一款上市的基因替代療法。2023-6-23,F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)了Sarepta的 Elevidys(SRP-9001)上市,一針定價(jià)為$3.2Mn,用于治療 4-5 歲可獨(dú)立行走的DMD兒童,這是第一款獲得批準(zhǔn)的DMD基因療法。Elevidys作為一種基于腺病毒(AAV rh74)的重組基因療法,其搭載的DNA包含一個(gè)micro-dystrophin,該基因受MHCK7 啟動(dòng)子/增強(qiáng)子的控制,能夠優(yōu)先在心肌和骨骼肌中的表達(dá)。

圖11. Elevidy結(jié)構(gòu)

Elevidys的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)一次性給藥,無論患者的基因突變出現(xiàn)在DMD基因的何處,都能從根本上替代有缺陷的基因。Elevidys的上市飽受爭(zhēng)議,除了定價(jià)之外,最大的爭(zhēng)議是臨床獲益不夠顯著。2023-10-31,Sarepta宣布Elevidys(SRP-9001)Ⅲ期驗(yàn)證性臨床EMBARK研究失敗,雖然在多個(gè)次要臨床終點(diǎn)均取得顯著性,但未能達(dá)到主要終點(diǎn)NSAA。

Elevidys的上市雖然是基因替代療法治療DMD的一項(xiàng)里程碑,但目前來看還是存在很多不足,實(shí)際臨床獲益還有待驗(yàn)證:

第一個(gè)是療效有待確定,臨床替代終點(diǎn)micro-dystrophin的表達(dá)量不足以支撐Elevidys的臨床療效。

第二個(gè)是AAV載體可能引起機(jī)體的免疫反應(yīng),這些免疫反應(yīng)可能會(huì)影響AAV載體在血液中的循環(huán)時(shí)間、在靶組織中的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、以及轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中外源基因的持續(xù)表達(dá),導(dǎo)致治療效果降低或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng);而且如果一個(gè)患者原本體內(nèi)存在較高水平的抗AAV抗體,或者接受了一次AAV基因療法治療,通常將無法在將來使用其他基于AAV的療法。

第三個(gè)是在臨床實(shí)驗(yàn)中,micro-dystrophin 對(duì)于心臟的保護(hù)功能目前仍然沒有明確的結(jié)論,而其不受控制的遠(yuǎn)超生理水平的高表達(dá),也受到了 FDA 監(jiān)管部門的關(guān)于安全性的質(zhì)疑。

在基因療法領(lǐng)域中,還有一種基因編輯療法:即在DNA的層面,刪除外顯子或廢除剪接位點(diǎn),使突變外顯子不包含在mRNA中。但這些方法有一定局限性,對(duì)于非3整數(shù)倍編碼氨基酸的外顯子使用外顯子跳躍治療,一樣會(huì)導(dǎo)致后續(xù)轉(zhuǎn)錄出的氨基酸序列錯(cuò)亂,無法產(chǎn)生正常功能的抗肌萎縮蛋白。

圖12. 基因編輯示意

綜合對(duì)比四種現(xiàn)有上市療法:糖皮質(zhì)激素的價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯且普遍適用,但并無法從根本解決病因,只能作為基礎(chǔ)治療延緩疾病進(jìn)展;外顯子跳躍療法適用于80%的突變患者,且產(chǎn)品相比基因療法較成熟,雖dystrophin的表達(dá)量不高,但臨床已證實(shí)能延緩活動(dòng)能力下降趨勢(shì);RNA通讀療法臨床效果有待驗(yàn)證,且只適用于10%-15%左右的患者;基因療法有望實(shí)現(xiàn)一次性治療,但現(xiàn)階段的藥物存在安全性和療效不持久等問題,且有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證療效。

表3:DMD四種療法綜合對(duì)比

DMD市場(chǎng)格局與在研管線

1

市場(chǎng)情況

據(jù)統(tǒng)計(jì),全球范圍內(nèi)每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的數(shù)據(jù),美國有超過25萬名DMD患者。中國是杜氏肌營養(yǎng)不良癥患病人數(shù)最高的國家之一,每年有400~500例患兒出生,累計(jì)患者高達(dá)7~8萬人。

2021年,DMD市場(chǎng)規(guī)模為接近$700Mn,預(yù)計(jì)到2028年超$1.5Bn,預(yù)測(cè)2022-2028年的CAGR超過11.87%。

外顯子跳躍療法作為最有潛力的療法之一,目前上市的四款外顯子跳躍療法銷售額逐年增長。其中,Exondys 51和Vyondys 53 2020年-2022年銷售額3年CAGR分別為7%和51%;Viltepso和Amondys 45的2022年銷售額同比增長分別為104%和213%,增長迅猛。

預(yù)計(jì)2023年四款藥物合并銷售額首次突破$1Bn,同比增長10%;其中Exondys 51的占比逐年下降,由2020年的93%到2023H1的50%。

圖13. 四款外顯子跳躍法銷售額情況

2

在研管線

肽研社團(tuán)隊(duì)共收集20個(gè)外顯子跳躍療法、基因療法等DMD在研藥物。按在研藥物結(jié)構(gòu)分類,AAV病毒載體基因療法管線最多,共9個(gè)管線,占比45%;ASO藥物占比35%;在PMO基礎(chǔ)上做優(yōu)化升級(jí)的管線共有4個(gè),分別是PPMO和AOC,分別有2個(gè)管線,各占10%。

按治療方式分類,外顯子跳躍療法占比55%,共有11個(gè)在研藥物;基因治療占比40%,共有8個(gè)在研藥物;剩余一個(gè)為IONIS的ASO藥物ATL-1102,靶點(diǎn)為CD49d發(fā)揮抗炎作用。

圖14. 在研DMD管線概況

臨床進(jìn)展方面,處于Ⅱ期臨床的管線最多,共有11個(gè)管線,占比55%;其次,處于Ⅰ/Ⅱ期和Ⅰ期的管線分別有4個(gè)和3個(gè);處于Ⅲ期的管線共2個(gè),分別是來自Genethon/Sarepta和Pfizer的基因療法。

圖15. 進(jìn)展及靶點(diǎn)分類

表4:DMD在研管線

3

曙光初現(xiàn)

在外顯子跳躍法研究領(lǐng)域,部分管線給患者帶來治療曙光:通過優(yōu)化原有的PMO結(jié)構(gòu)提升藥效的明星管線Vesleteplirsen(SRP-5051)和PGN-EDO51。

(1)SRP-5051

Sarepta等是PPMO平臺(tái)的開創(chuàng)者,將PMO與含精氨酸的短肽偶聯(lián)以提高PMO的血漿半衰期和實(shí)現(xiàn)肌肉遞送。此外,與未共軛結(jié)合的裸PMO相比,PPMO可能為患者帶來更有效的劑量和更大的益處,非臨床數(shù)據(jù)表明PPMOs遞送到獨(dú)特的肌肉類型(如心臟)。

2021-5-3,Sarepta 宣布II 期試驗(yàn)(NCT04004065,MOMENTUM)的積極結(jié)果,試驗(yàn)結(jié)果表明,新一代療法可以基于更低的給藥頻率提供更高的療效。

MOMENTUM試驗(yàn)A部分結(jié)果顯示,與每周接受一次獲批療法Eteplirsen治療相比,每月接受一次劑量為30 mg/kg的SRP-5051治療的患者體內(nèi)能產(chǎn)生更高水平的dystrophin。SRP-5051組外顯子51跳躍的頻率是活性對(duì)照組的18倍,抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)量是對(duì)照組的8倍。但B部分曾因嚴(yán)重的低鎂血癥暫時(shí)擱置,后來隨著對(duì)尿液生物標(biāo)志物和鎂補(bǔ)充的擴(kuò)大監(jiān)測(cè)而恢復(fù)。

圖16. MOMENTUM數(shù)據(jù)

Sarepta預(yù)計(jì)Ⅱ期研究(NCT04004065) B部分的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2023H2公布,Ⅱ期試驗(yàn)的研究預(yù)計(jì)將于2024-8完成。

(2)PGN-EDO51

除了Sarepta的PPMO,PepGen的PGN-EDO51也是療效較好的PPMO管線。PGN-EDO51是基于PepGen的EDO平臺(tái)開發(fā)而成的一種多肽-寡核苷酸偶聯(lián)物,其中,EDO肽實(shí)現(xiàn)對(duì)寡核苷酸的有效遞送;寡核苷酸則通過跳躍外顯子51(13%DMD患者的既定治療靶點(diǎn))來恢復(fù)開放閱讀框并產(chǎn)生一個(gè)較小的功能性抗萎縮蛋白以治療DMD。

多肽對(duì)于發(fā)揮PMO的藥效起到重要作用:EDO肽是一種經(jīng)過優(yōu)化的細(xì)胞穿透肽,能有效地將寡核苷酸遞送至受神經(jīng)肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響、難以進(jìn)行治療的組織,如心臟、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等,以提高寡核苷酸療法的活性和耐受性。

圖17. EOD平臺(tái)示意

Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示:PGN-EDO51在試驗(yàn)中到達(dá)主要終點(diǎn),安全性和耐受性良好。此外,10mg/kg組和15mg/kg組受試者在第28天的外顯子51跳躍水平分別為1.4%和2.0%,高于第10天,這表明了PGN-EDO51在跳過外顯子51方面的潛力,有望通過恢復(fù)肌萎縮蛋白的功能來治療DMD。在所有獲批或已知在研的治療藥物中,PGN-EDO51的外顯子跳躍水平最高,有助于產(chǎn)生更高水平的抗肌萎縮蛋白,治療潛力不容小覷。

與外顯子跳躍療法相比,基因替代療法從DNA層面入手,具備一次性從根源上治愈DMD的潛力。但從近幾年幾款在研藥物的臨床安全性數(shù)據(jù)來看,基因療法的安全性問題整體不樂觀,有多款藥物的臨床被暫停。

(3)基因替代療法

例如,Pfizer的PF-06939926雖然在臨床中療效不錯(cuò),低劑量組和高劑量組的平均肌纖維蛋白陽性率分別為24%和38%,但有一名患者治療后離世,隨后此研究項(xiàng)目處于暫停狀態(tài)。

Genethon和Sarepta合作的GNT0004首例患者于2021年11月給藥,由于在用藥后觀察到出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,該研究項(xiàng)目暫停。

Solid的SGT-001于2017年完成首例患者給藥,由于在用藥后觀察到出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,該研究項(xiàng)目暫停;2019-11該研究項(xiàng)目在完成6名患者給藥后再次暫停,由于觀察到了血小板下降和肝損傷。

盡管基因替代療法有其弊端,包括患者只能接受一次治療、micro-dystrophin與具體臨床獲益關(guān)聯(lián)需進(jìn)一步驗(yàn)證、療法效果不持久、安全性問題等,但毫無疑問,隨著進(jìn)入臨床試驗(yàn)的基因療法數(shù)量迅速增加,治療有可能對(duì)DMD患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大的臨床影響。

結(jié)語

目前有大量分子療法正在研究中,或已獲準(zhǔn)用于 DMD 患者,但療效更好、適用于更多患者的改良療法仍被需要。對(duì)于DMD心臟/骨骼肌的治療來說,未來可能需要多種方法的組合來實(shí)現(xiàn)最佳結(jié)果,包括糾正遺傳缺陷和針對(duì)缺乏dystrophin引起的繼發(fā)效應(yīng)的治療方法;此外,對(duì)患者終生有效或至少可以重復(fù)使用的療法也是可取的。

雖然DMD依然是一種具有挑戰(zhàn)性的疾病,但在研管線的最新進(jìn)展為患者及其家庭帶來了曙光。目前,得益于外顯子跳躍、終止密碼子通讀、基因替代等技術(shù)的發(fā)展,在研管線已初步展示出了治療潛力,DMD患者的曙光已現(xiàn)。

展望未來,這些實(shí)驗(yàn)性療法有可能開辟新的途徑,更需要通過臨床積累數(shù)據(jù)優(yōu)化療法,期待科學(xué)家們能夠最終找到治愈DMD和其他遺傳病的方法,從而改善全球數(shù)百萬患者的生活質(zhì)量。

引用資料

[1] Sarepta等企業(yè)官網(wǎng)

[2] Roberts TC, Wood MJA, Davies KE. Therapeutic approaches for Duchenne muscular dystrophy [published online ahead of print, 2023 Aug 31]. Nat Rev Drug Discov. 2023;10.1038/s41573-023-00775-6.

[3] 【前沿速遞】杜氏肌營養(yǎng)不良反義療法的最新進(jìn)展

[4] 下篇丨 杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD),從病因到治療

[5] 干貨 | DMD基因療法臨床成果匯總

[6] Duchenne muscular dystrophy :13. doi:10.1038/s41572-021-00248-3.

[7] Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management

[8] 藥明康德:從無藥可醫(yī)到多款療法獲批,DMD療法當(dāng)前的治療策略有哪些

[9] 新芽基因:從肌肉到心臟:DMD治療不可忽視的一面

[10] From Bench to Bed: The Current Genome Editing Therapies for Glaucoma

- END -

       原文標(biāo)題 : NucleoPro | DMD患者的曙光何時(shí)來臨?

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