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當(dāng)你凝視深淵時(shí), 深淵也在凝視你。

基因是一段帶有遺傳信息的DNA片段，儲(chǔ)存著生命的種族、血型、孕育、生長、凋亡等過程的全部信息，支撐著生命的基本構(gòu)造和性能。

從發(fā)現(xiàn)基因的那一天起，人類就一直想要征服它，因?yàn)檎莆樟嘶�因編輯能力，也就掌握了生命的無限可能，例如可以治愈很多藥物無法治療的基因疾病。自基因編輯技術(shù)誕生以來，圍繞著其安全性、倫理等方面的爭議就從未斷過。

就在上個(gè)月，基因編輯在商業(yè)化領(lǐng)域的天平終于被打破，Vertex和CRISPR聯(lián)合宣布CRISPR/Cas9基因編輯療法（商品名：Casgevy）在英國獲批上市，用于輸血依賴性β-地中海貧血患者。

而在上周五，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）正式步英國后塵，Casgevy上市。同一天，適應(yīng)癥與Casgevy具有重合性的，又bluebird bio開發(fā)的基因編輯療法Lyfgenia，同樣獲批。

當(dāng)基因編輯療法開始逐漸獲得最大的創(chuàng)新藥市場審批許可，這意味著，2023年歲末，人類已在真正意義上打開了“基因編輯”的潘多拉魔盒。

01 天使的手術(shù)刀

基因編輯技術(shù)是一種定向改造DNA基因序列的技術(shù)。通過這項(xiàng)技術(shù)，人類理論上可以徹底掌握自身的命運(yùn)。

這項(xiàng)技術(shù)的起點(diǎn)源于1953年，沃森與克里克提出了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，由此拉開了現(xiàn)代分子生物學(xué)的序幕，第一次將人類認(rèn)知引入到基因?qū)蛹?jí)。

雖然人類發(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)很早，但卻在很長一段時(shí)間中對(duì)基因概念并無太多新的進(jìn)展，直至20世紀(jì)70年代，人類才找到了基因編輯的可能。在研究細(xì)菌如何防御噬菌體的過程中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)菌中存在一種特殊的酶，它能夠降解噬菌體的DNA，從而保護(hù)細(xì)菌免受噬菌體的侵害，這種酶就是限制性內(nèi)切酶。

基于這一發(fā)現(xiàn)，人類開始嘗試基因編輯的可能。

1996年，美國基因公司Sangamo Therapeutics推出了第一代基因編輯技術(shù)ZFNs，該技術(shù)可以修飾體細(xì)胞和多功能干細(xì)胞的基因組，但需要設(shè)計(jì)合成復(fù)雜的蛋白模塊，構(gòu)建周期長，步驟繁瑣，并且無法實(shí)現(xiàn)對(duì)任意靶基因的結(jié)合。顯而易見，如此繁瑣的步驟是難以進(jìn)一步商業(yè)變現(xiàn)的。

ZFNs出現(xiàn)的13年后，第二代基因編輯技術(shù)TALENs問世。與ZFNs相比，雖然蛋白設(shè)計(jì)進(jìn)行了簡化，但仍需要耗費(fèi)大量的時(shí)間設(shè)計(jì)和組裝。同時(shí)，因?yàn)檫^大的體積，在遞送到靶細(xì)胞方面更為困難，也無法進(jìn)行高通量基因編輯。

復(fù)雜的機(jī)制讓基因編輯的進(jìn)一步應(yīng)用受到極大限制，這也為后續(xù)迭代路徑指明了方向，那就是簡便與高效。

圖：三代基因編輯技術(shù)對(duì)比，來源：華西證券

2012年，兩位年輕的女科學(xué)家埃曼紐爾·卡彭蒂耶與詹妮弗·杜德納開發(fā)了第三代基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas。與前兩代技術(shù)相比，CRISPR/Cas最大的變化在于效率的提升，系統(tǒng)簡單、精準(zhǔn)、編輯效率高，操作成本低，極大降低了技術(shù)門檻，并讓基因編輯有望實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的可能。

基于CRISPR/Cas技術(shù)的平臺(tái)價(jià)值，卡彭蒂耶與杜德納在2020年被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，而卡彭蒂耶更是在后來創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics公司，并朝著臨床應(yīng)用場景進(jìn)一步邁進(jìn)。不久前上市的基因療法Casgevy，正是CRISPR公司的核心產(chǎn)品，而其也成為全世界首款獲批上市的CRISPR基因編輯療法。

Casgevy療法類似于CAR-T療法，都需要先從患者體內(nèi)收集細(xì)胞，然后送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行改造，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，實(shí)現(xiàn)疾病的徹底扭轉(zhuǎn)。Casgevy修飾的是患者的造血干細(xì)胞，讓細(xì)胞能產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。

圖：CAR-T療法與基因療法，來源：中金公司

毫無疑問，Casgevy僅是人類征服基因的開始，理論上通過基因編輯可以治愈所有類型的疾病，尤其是很多先天缺陷的基因疾病，讓人們看到了治愈的希望。更有甚者，還曾提出通過編輯衰老基因，讓人類返老還童。

掌握了基因編輯技術(shù)的人類，就好像握住了“天使的手術(shù)刀”，擁有了逆天改命的能力。

02 魔鬼的誘惑

突破自然的束縛，對(duì)于人類來說也未必就是一件好事，依然有太多未知需要探索。

基因編輯具有不可逆性，編輯后的細(xì)胞在正常分裂后，被編輯的基因也會(huì)被繼承。也就是說，人類對(duì)于基因的改變會(huì)一直在后世中流傳，如果編輯進(jìn)了錯(cuò)誤或當(dāng)前看不出錯(cuò)誤的基因，那么就會(huì)造成基因污染。

所以說，基因編輯不僅僅是一個(gè)學(xué)術(shù)問題，更是一個(gè)社會(huì)問題。

在2018年的時(shí)候，我國曾發(fā)生了一起“基因編輯嬰兒”事件。南方科技大學(xué)副教授賀建奎對(duì)外宣布，通過基因編輯手段，成功改造了一對(duì)新生兒，她們?cè)诔錾鷷r(shí)就擁有天生抵抗HIV病毒的能力�？墒沁@并沒有引起業(yè)界的轟動(dòng)，反而遭到了國內(nèi)外逾百名科學(xué)家聯(lián)名發(fā)聲反對(duì)。最終賀建奎以“非法行醫(yī)罪”被判處有期徒刑3年，并處罰金300萬元。

產(chǎn)業(yè)技術(shù)是為人類服務(wù)的。如果安全和倫理兩大問題無法解決，那么基因編輯的應(yīng)用勢必受限。

拋開這兩個(gè)問題不談，現(xiàn)階段想要全面推進(jìn)基因療法藥物的商業(yè)化也有很多現(xiàn)實(shí)議題需要直面。比如在應(yīng)用層面，如脫靶效應(yīng)、轉(zhuǎn)錄效率、運(yùn)輸問題、適用性、長期安全性等問題亟待解決。此外，基因編輯治療的成本也限制了它的推廣，Casgevy的治療費(fèi)用可能高達(dá)200萬美元。

總的來看，Casgevy的上市只是基因編輯療法邁出的商業(yè)化第一步。畢竟CRISPR/Cas技術(shù)問世才只有11年，未來還有很長的路要走。面對(duì)新的問題需要敢于直面，去攻克一個(gè)又一個(gè)難題，才是人類不斷進(jìn)步的動(dòng)力。

03 又一場軍備競賽開場

基因編輯技術(shù)應(yīng)用前景廣闊，市場潛力巨大，吸引了不少優(yōu)質(zhì)的國內(nèi)外生物科技企業(yè)投入研究。即使在2022年的創(chuàng)新藥寒冬中，基因治療領(lǐng)域依然有至少7家公司逆勢獲得超億元的大額融資，Tessera Therapeutics更是完成了超3億美元的超級(jí)C輪。

面對(duì)一級(jí)市場如此火熱的投資熱度，世界各國都在不斷完善科技倫理審查制度，防止基因編輯技術(shù)被濫用。例如我國2022年發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)科技倫理治理的意見》，就是國內(nèi)首個(gè)對(duì)于基因編輯提出道德倫理規(guī)范的國家層面的文件。

可以肯定的是：基因編輯技術(shù)的開發(fā)及應(yīng)用將使生物科學(xué)發(fā)展進(jìn)入到一個(gè)全新的維度，該技術(shù)在基因功能研究、藥物開發(fā)、基因治療，包括癌癥、阿爾茨海默氏癥、心血管疾病等領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。

但想要讓這樣的愿景實(shí)現(xiàn)，一切關(guān)鍵核心的還是在于人類如何使用這種工具，限制這種工具，而不被它所驅(qū)使。

截至目前，我國已經(jīng)有50余家公司涉足基因編輯技術(shù)，但這其中依然以初創(chuàng)公司為主，管線研發(fā)也多在臨床早期。如博雅輯因、邦耀生物、瑞風(fēng)生物、輝大基因、本導(dǎo)基因等，但這些公司暫時(shí)都沒有登陸資本市場。

由于我國基因編輯公司起步較晚，CRISPR技術(shù)的底層知識(shí)產(chǎn)權(quán)已被西方國家壟斷，在技術(shù)研發(fā)方面依然會(huì)面臨“卡脖子”的問題。輕則是支付高昂的授權(quán)費(fèi)和版稅，重則又會(huì)被技術(shù)封鎖。

鑒于基因編輯技術(shù)的強(qiáng)大功能，它極有可能成為下一種戰(zhàn)略技術(shù)。因此不管我們?cè)覆辉敢�，客觀上，創(chuàng)新藥賽道又一場重量級(jí)軍備競賽，開場了。

       原文標(biāo)題 : 人類打開了“基因編輯”的潘多拉魔盒