前言

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）包括抗體、連接子和細(xì)胞毒性有效載荷。與傳統(tǒng)化療相比，ADC靶向腫瘤有望減輕全身毒性作用，提供更廣泛的治療窗口和更高的治療指數(shù)。在過去的十年里，ADC在治療實(shí)體瘤和血液腫瘤方面逐漸成熟，成為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)革命性領(lǐng)域。

雖然ADC的發(fā)展取得了顯著的成功，但意外毒性和耐藥性的出現(xiàn)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。各種因素導(dǎo)致了普遍存在的臨床困境，特別是實(shí)體瘤。這些因素包括：（1）實(shí)體瘤的異質(zhì)性限制了靶向單一抗原的臨床療效；（2） 治療壓力誘導(dǎo)抗原下調(diào)、表位突變和旁路通路的激活，導(dǎo)致顯著的ADC耐藥性；（3） 正常組織中的靶抗原表達(dá)、連接子不穩(wěn)定性和其他變量等因素導(dǎo)致脫靶毒性；（4） 靶抗原對(duì)內(nèi)化的抗性妨礙了足夠治療效果。因此，抗體、連接子和有效載荷的優(yōu)化成為下一代ADC面臨的挑戰(zhàn)。

解決上述臨床挑戰(zhàn)的一種前瞻性方法是將雙特異性抗體（BsAbs）與連接子-有效載荷復(fù)合物進(jìn)行偶聯(lián)，從而產(chǎn)生了雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（BsADCs）。與傳統(tǒng)的ADC相比，BsADCs獨(dú)特的雙表位/靶點(diǎn)結(jié)合模式不僅能夠與實(shí)體瘤中共表達(dá)的抗原結(jié)合以增強(qiáng)選擇性，而且還顯著改善內(nèi)化。這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)使BsADC成為下一代ADC領(lǐng)域的一支重要力量。目前，至少10種以上的BsADC正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。BsADCs的設(shè)計(jì)不僅僅是“1+1=2”，其結(jié)合模式的改變影響整體療效，包括了BsAbs、連接子和有效載荷的全面協(xié)調(diào)和優(yōu)化。

BsADC的設(shè)計(jì)

目前已知BsADC 的靶點(diǎn)主要集中在HER2、EGFR和c-MET上。ADC的各個(gè)成分，包括抗體、連接子和有效載荷都需要獨(dú)立的優(yōu)化，對(duì)這些關(guān)鍵成分中的任何一個(gè)進(jìn)行微小的修改都會(huì)導(dǎo)致臨床特征的實(shí)質(zhì)性改變。因此，在設(shè)計(jì)未來的BsADCs時(shí)，抗體、連接子-有效載荷復(fù)合物的優(yōu)化和偶聯(lián)策略應(yīng)被視為相互連接的網(wǎng)絡(luò)，需要一種整體的方法。

雙特異性抗體

構(gòu)建BsADCs的首要考慮因素在于明智地選擇合適的靶標(biāo)組合。靶點(diǎn)選擇是ADC成功開發(fā)的基本前提，對(duì)最終治療窗口和全身毒性產(chǎn)生關(guān)鍵影響。鑒于傳統(tǒng)ADC面臨的普遍脫靶毒性和臨床耐藥性的挑戰(zhàn)，以下標(biāo)準(zhǔn)有助于指導(dǎo)靶點(diǎn)選擇：

（1） 傳統(tǒng)的靶點(diǎn)選擇在于良好的內(nèi)化特性、在正常組織上相對(duì)低的表達(dá)和在腫瘤上的高表達(dá)。（2） 鑒于實(shí)體瘤的異質(zhì)性，必須確定各種腫瘤亞型和位點(diǎn)中靶點(diǎn)的表達(dá)水平，從而促進(jìn)量身定制的藥物遞送的最佳實(shí)施，而不是依賴于單一的“靈丹妙藥”。（3） 由于BsADCs獨(dú)特的雙重靶向特性，全面考慮抗原組合的深層效應(yīng)至關(guān)重要。這包括內(nèi)化、再循環(huán)、周轉(zhuǎn)率、溶酶體降解和固有機(jī)制等因素。這些因素的整合對(duì)于BsADC的有效設(shè)計(jì)是必不可少的。

此外，BsADCs的主要分類標(biāo)準(zhǔn)之一是它們是否包含F(xiàn)c區(qū)。不含F(xiàn)c的BsADCs的設(shè)計(jì)面臨著低穩(wěn)定性、聚集問題和缺乏偶聯(lián)位點(diǎn)等挑戰(zhàn)。另一方面，含有Fc的BsADCs帶來了額外的優(yōu)勢(shì)，如ADCC、CDC、免疫吞噬作用和細(xì)胞因子釋放，這些共同有助于腫瘤殺傷�？傊�，F(xiàn)c區(qū)構(gòu)建的策略包括：（1）Fc工程化修飾，如Fc區(qū)域的氨基酸突變和糖基化修飾，這些方法可以幫助減輕與FcγR結(jié)合引起的脫靶毒性；（2） 保留ADCC和CDC：雙靶結(jié)合模式有利于六聚體的形成，可以增強(qiáng)ADCC和CDC的作用，提高腫瘤的殺傷效果；（3） 保留FcRn結(jié)合或應(yīng)用抗體工程有助于提高半衰期和安全性。

連接子

BsADCs中的連接子是抗體和細(xì)胞毒性有效載荷之間的關(guān)鍵連接，在有效載荷釋放和藥物穩(wěn)定性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。理想的連接子應(yīng)在血漿中表現(xiàn)出穩(wěn)定性，同時(shí)促進(jìn)腫瘤中的有效釋放。目前，ADC中的連接子可分為可裂解和不可裂解連接子。

不可裂解的連接體在血漿中具有高穩(wěn)定性，只能在溶酶體中降解以釋放有效載荷。這種類型的連接子導(dǎo)致較低的脫靶毒性、增加的血漿半衰期和增強(qiáng)的安全性。然而，潛在的耐藥性可能源于內(nèi)化和溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙�；�于不可裂解連接子的BsADCs應(yīng)專注于進(jìn)一步優(yōu)化內(nèi)化，以及隨后的內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)和溶酶體降解。

與不可裂解的連接子相比，基于可裂解連接子的ADC具有更廣泛的應(yīng)用�？闪呀膺B接子的主要挑戰(zhàn)在于非特異性釋放引起的脫靶毒性。為了設(shè)計(jì)溶酶體非依賴性BsADCs，某些可裂解的連接子（如Val-Cit連接子）可以有效促進(jìn)早期和晚期內(nèi)體的有效載荷釋放。此外，近年來提出非內(nèi)化ADC，化學(xué)或酶促切割在細(xì)胞外觸發(fā)，可以靶向TME和血管系統(tǒng)中的抗原，激活旁觀者殺傷效應(yīng)。

有效載荷

細(xì)胞毒性有效載荷在很大程度上決定了整體抗腫瘤效果和潛在的不良反應(yīng)�？紤]到ADC的低滲透性，ADC的理想有效載荷需要在納摩爾至皮摩爾水平上表現(xiàn)出高藥效。此外，這些有效載荷應(yīng)具有足夠的血漿穩(wěn)定性、低免疫原性和適當(dāng)?shù)乃�溶性。最后，有效載荷應(yīng)具有與抗體偶聯(lián)的可用基團(tuán)。

BsADCs中有效載荷的旁觀者殺傷效應(yīng)是一個(gè)值得討論的關(guān)鍵方面。旁觀者殺傷效應(yīng)是指有效載荷在釋放后殺死相鄰非靶向細(xì)胞的能力。對(duì)于ADC的PK/PD特性來說，這是一把雙刃劍。雖然旁觀者殺傷效應(yīng)可以提高ADC在異質(zhì)性腫瘤環(huán)境中的整體療效，但它也會(huì)在腫瘤周圍的正常組織中造成脫靶殺傷的風(fēng)險(xiǎn)。這種效應(yīng)依賴于可裂解的連接子和疏水性有效載荷。如果其中一種靶抗原在正常組織（如c-Met）中具有一定水平的表達(dá)，BsADCs應(yīng)避免施加具有旁觀者效應(yīng)的有效載荷�？傊�，BsADCs的旁觀者殺傷作用有望克服腫瘤異質(zhì)性、腫瘤屏障和較差的內(nèi)化。然而，與脫靶效應(yīng)相關(guān)的潛在安全問題需要仔細(xì)考慮。

此外，新型藥物有效載荷對(duì)BsADC的開發(fā)至關(guān)重要。新出現(xiàn)的有效載荷，如PROTAC、鐵死亡誘導(dǎo)物、寡核苷酸等，有助于BsADC領(lǐng)域藥物選擇的擴(kuò)展。新藥的開發(fā)可以顯著豐富BsADCs領(lǐng)域的選擇性藥物類型。

靶向HER2的BsADC

ZW49

ZW49基于Zanidatamab，利用鏈間二硫鍵半胱氨酸和蛋白酶可裂解連接子，偶聯(lián)N-酰基磺酰胺auristatin，使其具有良好的耐受性。ZW49的雙特異性抗體性質(zhì)有助于更好的內(nèi)化，其Fc區(qū)賦予ADCC、ADCP和CDC效應(yīng)。該設(shè)計(jì)解決了表達(dá)HER2患者的幾個(gè)未滿足的臨床需求。

臨床前數(shù)據(jù)表明，ZW49在不損害HER2親和力的情況下表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤殺傷作用和良好的耐受性。目前，ZW49正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)。截至2022年9月，披露的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在表達(dá)HER2的晚期實(shí)體瘤患者中的客觀響應(yīng)率（ORR）為31%，而其眼部毒性特征不容忽視（角膜炎為42%）。

MEDI4276

MEDI4276是一種將曲妥珠單抗的scFv與另一種抗HER2 IgG1抗體39S的N末端融合的四價(jià)HER2靶向ADC。MEDI4276在治療難治性HER2+癌癥的小鼠異種移植物模型中顯示出顯著的活性，但在臨床測(cè)試時(shí)并未表現(xiàn)出良好的療效-安全性平衡。在乳腺癌的患者中，總體ORR較低（9.4%），最大耐受劑量（MTD）確定為0.75 mg/kg每3周一次。與ZW49的安全性相比，MEDI4276的較低MTD可能受到其價(jià)態(tài)、有效載荷和抗體配置的影響，這表明需要進(jìn)一步優(yōu)化。

靶向HER2◊CD63的BsADC

CD63是四次跨膜蛋白超家族的成員，表現(xiàn)出廣泛但并不普遍的表達(dá)。它主要定位于細(xì)胞表面、晚期內(nèi)體和溶酶體。CD63在這些細(xì)胞區(qū)室中的存在使其成為BsADCs的潛在靶點(diǎn)，旨在增強(qiáng)內(nèi)化和溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)，最終改善藥物遞送和治療效果。

通過將CD63低親和力突變臂與來自HER2抗體的另一個(gè)Fab臂結(jié)合，產(chǎn)生了靶向HER2×CD63的BsAb。該設(shè)計(jì)利用抗體依賴性受體交聯(lián)來增強(qiáng)HER2的有效內(nèi)化并促進(jìn)溶酶體共定位。隨后，Her2×CD63 BsAb通過VC連接子與抗有絲分裂有效載荷duostatin-3偶聯(lián)。然而，該BsADC在低HER2腫瘤中觀察到的療效不足，表明有必要進(jìn)一步優(yōu)化，包括DAR的潛在增強(qiáng)和解決腫瘤異質(zhì)性。

靶向HER2◊PRLR的BsADC

催乳素受體（PRLR）作為惡性乳腺上皮中的過表達(dá)靶點(diǎn)，可以通過自身泛素化和刺激AP2復(fù)合物的募集，有效地介導(dǎo)網(wǎng)格蛋白依賴性的初始內(nèi)化和溶酶體運(yùn)輸。

通過利用“KIH”的方法，設(shè)計(jì)了具有HER2臂和PRLR臂的BsAb。BsADC通過表面賴氨酸將不可裂解的連接子（SMCC）與DM1偶聯(lián)，平均DAR為3.324。與高表達(dá)的HER2相比，細(xì)胞表面較低表達(dá)的PRLR足以導(dǎo)致組成型內(nèi)化和隨后的溶酶體降解。這表明，即使在低表達(dá)的情況下，高周轉(zhuǎn)表面靶標(biāo)也可以介導(dǎo)良好的內(nèi)化和溶酶體降解，以提高BsADCs的功效。

靶向HER2◊APLP2的BsADC

APLP2的細(xì)胞內(nèi)尾部包含重疊的基于酪氨酸的NPXY和YXXæ基序。在網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用后，APLP2可以與AP-2結(jié)合，介導(dǎo)有效的內(nèi)化并直接導(dǎo)致溶酶體降解。

靶向EGFR的BsADC

EGFR是ERBB受體酪氨酸激酶家族的一員，在調(diào)節(jié)上皮惡性腫瘤的基本功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，然而，由于治療壓力誘導(dǎo)的獲得性基因組改變，靶向EGFR單抗和TKI往往導(dǎo)致臨床耐藥性的出現(xiàn)。BsADCs有望解決抗EGFR耐藥性機(jī)制，包括致敏突變和旁路通路的激活。

靶向EGFR雙表位的BsADC

為了緩解耐藥性的出現(xiàn)，人們開發(fā)了一種針對(duì)EGFR兩個(gè)不同表位的雙特異性抗體。這種雙特異性抗體是通過融合EGFR上非重疊表位（9G8和7D12）特異性的納米抗體而設(shè)計(jì)的。

其中7D12破壞了EGFR信號(hào)級(jí)聯(lián)，而9G8穩(wěn)定了EGFR-ECD的束縛構(gòu)象，在空間上防止了二聚化。此外，7D12和9G8對(duì)不同的EGFR突變細(xì)胞系表現(xiàn)出效力，對(duì)表達(dá)野生型EGFR或表現(xiàn)出西妥昔單抗耐藥性突變的NIH-3T3細(xì)胞誘導(dǎo)更有效的CDC效應(yīng)。

靶向EGFR和其它抗原的BsADCs

BL-B01D1 是中國(guó)首個(gè)進(jìn)入I期臨床的雙抗ADC，靶向EGFR和HER3，接頭采用其自有的Ac接頭，相較于Mc接頭具有更好的穩(wěn)定性，親水性更好，不易聚集；毒素為自有的喜樹堿類似物ED04。其I期臨床用藥安全性較好，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的患者死亡情況。在安全性較好的10例可評(píng)估的NSCLC末線患者中，ORR為60%，DCR為90%。

目前，已經(jīng)報(bào)道了幾種靶向c-MET和EGFR的BsAb，證明其在抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移方面具有協(xié)同作用。在BsADCs的設(shè)計(jì)中，仔細(xì)選擇合適的表位組合對(duì)于避免c-MET的完全或部分?jǐn)噭?dòng)至關(guān)重要。AZD9592是阿斯利康開發(fā)的EGFR/c-Met ADC，通過可連接linker偶聯(lián)新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1載荷，主要解決奧希替尼耐藥。相較于EGFR，AZD9592 對(duì) c-MET 具有更高的親和力，目的是減少由EGFR驅(qū)動(dòng)的正常組織毒性。在PDX及耐藥模型中，單藥或聯(lián)用奧希替尼均展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

1231是Sutro和默克子公司EMD Serono合作開發(fā)的MUC1/EGFR雙抗ADC，采用非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，通過可裂解VC連接子偶聯(lián)hemiasterlin衍生物（微管抑制劑），DAR為4。臨床前研究顯示，在ESCC和NSCLC患者衍生的異種移植模型中具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。

靶向MET的BsADC

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）-間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）途徑在癌癥從開始到轉(zhuǎn)移的各種類型和階段的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。MET的上調(diào)和擴(kuò)增被認(rèn)為是抗EGFR治療期間的主要逃逸途徑。C-MET可以與EGFR發(fā)生交叉反應(yīng)，對(duì)EGFR靶向治療產(chǎn)生耐藥性，使抑制C-MET成為克服EGFR耐藥性的可行策略。

與傳統(tǒng)的MET靶向ADC相比，雙表位MET×MET-BsADC的設(shè)計(jì)提供了克服現(xiàn)有挑戰(zhàn)的創(chuàng)新解決方案。MET雙抗原抗體具有形成2:2抗原-抗體復(fù)合物的能力，促進(jìn)有效的MET內(nèi)化和溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)。通過將Maytansinoid有效載荷M114經(jīng)由蛋白酶可裂解的連接子與靶向MET的BsAb表面賴氨酸偶聯(lián)，REGN5093-M114產(chǎn)生了DAR為3.12的BsADC。

臨床前數(shù)據(jù)表明，REGN5093-M114顯著抑制MET過表達(dá)的NSCLC細(xì)胞的增殖。其目前已啟動(dòng)一項(xiàng)I期、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，以評(píng)估成年MET-過表達(dá)晚期癌癥患者中REGN5093-M114的安全性和有效性（NCT04982224）。

新型ADC

BsADCs顯著擴(kuò)展了潛在靶點(diǎn)和支架的范圍，超出了傳統(tǒng)范式。事實(shí)上，BsADCs提供了一種有效的手段來促進(jìn)非內(nèi)化抗原轉(zhuǎn)化為內(nèi)化抗原。例如，利用以快速內(nèi)化為特征的EphA2和活化的白細(xì)胞粘附分子（ALCAM）（一種非內(nèi)化或緩慢內(nèi)化的抗原）來產(chǎn)生BsAb。有趣的是，當(dāng)細(xì)胞表面EphA2與ALCAM的比率超過0.2的閾值時(shí)，雙特異性抗體表現(xiàn)出有效的內(nèi)化。相反，當(dāng)比率低于這一閾值時(shí)，內(nèi)化受到阻礙。

MC-VC-pab-MMAF有效載荷復(fù)合物通過半胱氨酸殘基位點(diǎn)特異性偶聯(lián)。在BsADCs的雙特異性結(jié)合的背景下，內(nèi)化效應(yīng)可以通過同時(shí)靶向相鄰抗原而受到顯著影響，這取決于它們的表達(dá)比率。這種能力拓寬了抗原選擇的范圍，可以用于設(shè)計(jì)BsADCs內(nèi)化較差的類型。這種創(chuàng)新方法為增強(qiáng)某些抗原的內(nèi)化潛力提供了一種微妙的策略，有助于BsADCs靶向更廣泛的腫瘤抗原的多功能性和有效性。

各種新技術(shù)的引入徹底改變了BsADC的生成，呈現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。另一個(gè)顯著的進(jìn)展是PEG偶聯(lián)的BsADC（P-BsADC），其不僅確保了均勻的偶聯(lián)產(chǎn)生，而且由于其小分子量和不存在Fc片段，表現(xiàn)出高的內(nèi)吞效率、組織滲透和降低的毒性。

此外，配體誘導(dǎo)的多個(gè)抗體結(jié)構(gòu)域的瞬時(shí)結(jié)合（LITE）是一項(xiàng)尖端技術(shù)，它將生物藥物的半衰期延長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)與小分子相關(guān)活性的精確時(shí)間控制相結(jié)合。這些創(chuàng)新策略在實(shí)現(xiàn)治療效果的同時(shí)最大限度地減少脫靶效應(yīng)方面前景廣闊，代表著BsADC技術(shù)發(fā)展的重要一步。

BsADC面臨的挑戰(zhàn)

BsADC代表了一種融合ADC和BsAbs優(yōu)勢(shì)的新型治療類別。然而，其面臨的挑戰(zhàn)依然存在，主要?dú)w因于實(shí)體瘤的復(fù)雜性，包括異質(zhì)性、組織學(xué)障礙和滲透性差等。必須完善BsADC的設(shè)計(jì)策略以克服這些挑戰(zhàn)。

拓寬抗體骨架

BsADCs目前的靶點(diǎn)選擇仍然有些有限，主要集中在HER2、c-MET和EGFR上。然而，雙特異性策略有可能擴(kuò)大靶點(diǎn)的范圍，包括那些內(nèi)化不良或低表達(dá)的靶點(diǎn)�？紤]到BsAbs類型的多樣性，進(jìn)一步豐富BsADCs的抗原選擇可以使抗腫瘤機(jī)制多樣化。有希望的途徑包括基于T細(xì)胞參與或PD-L1靶向BsAbs的免疫調(diào)節(jié)BsADCs。

清除不均勻的偶聯(lián)

通過基于官能團(tuán)的有效載荷的隨機(jī)化學(xué)耦合來構(gòu)建BsADCs具有異質(zhì)偶聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)。這種異質(zhì)性可能會(huì)破壞雙特異性結(jié)合模式，并改變BsADCs的物理和PK特性。位點(diǎn)特異性結(jié)合策略可以產(chǎn)生具有均勻DAR的BsADCs，同質(zhì)DAR不僅提高了藥物遞送的準(zhǔn)確性，還確保了治療反應(yīng)的一致性，使其成為BsADCs設(shè)計(jì)和開發(fā)的關(guān)鍵考慮因素。需要強(qiáng)調(diào)的是，位點(diǎn)特異性結(jié)合的基礎(chǔ)在于仔細(xì)選擇結(jié)合位點(diǎn)，這是影響ADC藥物療效的關(guān)鍵因素。

明確兩個(gè)靶標(biāo)之間的參數(shù)

BsADCs的多價(jià)結(jié)合模式和參數(shù)施加了相互的限制和依賴性。兩個(gè)目標(biāo)之間的設(shè)計(jì)考慮需要仔細(xì)檢查，特別是在親和力大小、表達(dá)和價(jià)態(tài)的變化方面。雙特異性結(jié)合模式不僅通過價(jià)相互影響，而且通過交叉臂結(jié)合影響整體內(nèi)化。除了親和力之外，癌細(xì)胞系表面抗原的表達(dá)閾值在決定總體藥物效果方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。解決這些關(guān)鍵點(diǎn)需要全面篩選具有不同親和力的結(jié)合臂的組合，以實(shí)現(xiàn)最佳的生物活性。

轉(zhuǎn)運(yùn)

BsAbs可以通過將BsAb的初始特異性僅作為第二種特異性的轉(zhuǎn)運(yùn)模式的方法進(jìn)行導(dǎo)航。一個(gè)例子是BsAb平臺(tái)利用低親和力轉(zhuǎn)鐵蛋白受體攜帶β-分泌酶抗體，促進(jìn)有效通過血腦屏障。已經(jīng)報(bào)道了靶向CD63、PRLR和APLP2的BsADCs顯示出輔助轉(zhuǎn)運(yùn)的能力。在這些策略的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)BsADCs有望熟練地穿越生物屏障并逃避溶酶體降解。

解決潛在的安全問題

雖然BsADCs致力于增強(qiáng)特異性，從而減輕脫靶毒性和副作用，但以ZW49、MEDI4276和BL-B01D1為例的早期臨床數(shù)據(jù)表明，其臨床安全性不如預(yù)期。脫靶毒性是ADC相關(guān)毒性的主要特征。然而，僅僅依靠BsAbs可能無法充分解決減少脫靶毒性。除了抗體創(chuàng)新之外，圍繞連接子-有效載荷復(fù)合物的關(guān)鍵研究也是必不可少的，包括連接子穩(wěn)定性、同質(zhì)偶聯(lián)策略、DAR和旁觀者殺傷效應(yīng)的考慮。

小結(jié)

總之，獨(dú)特的雙特異性靶向模式的出現(xiàn)為ADC領(lǐng)域帶來了新的創(chuàng)新，標(biāo)志著新一代ADC的誕生。盡管處于開發(fā)的早期階段，BsADC提供了一種具有相當(dāng)潛力的新方法。BsADC對(duì)于克服傳統(tǒng)ADC面臨的現(xiàn)有臨床挑戰(zhàn)和開發(fā)更精確的靶向藥物具有重要意義。

除了BsADC，一系列下一代策略有望為新型ADC設(shè)計(jì)做出劃時(shí)代的貢獻(xiàn)。其中包括具有雙重有效載荷的ADC、免疫調(diào)節(jié)ADC、放射性核素ADC、前體ADC、ADC聯(lián)合治療和肽-藥物偶聯(lián)物。未來需要評(píng)估這些策略在新型ADC設(shè)計(jì)中的應(yīng)用，無論是單獨(dú)的還是組合的，這將為推進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展提供了重要的前景。

參考文獻(xiàn)：

1. Bispecific antibody drug conjugates: Making1+1>2. Acta Pharmaceutica Sinica B. 20 January 2024

       原文標(biāo)題 : 雙抗ADC：1+1>2