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運動與抗腫瘤免疫的關(guān)系

前言

癌癥是全球主要死亡原因, 2020年約有1000萬人死亡,占所有死亡人數(shù)的六分之一,全球負擔日益加重。然而,大約一半的癌癥死亡可以通過改變生活方式和環(huán)境相關(guān)風險因素來預(yù)防。事實上,全球近三分之一的成年人未能達到世界衛(wèi)生組織關(guān)于有氧體育活動的最低建議,即每周適度活動(如散步)≥150分鐘或每周劇烈活動(如快走或跑步)≥75分鐘。研究發(fā)現(xiàn),有規(guī)律的體育活動與較低的癌癥發(fā)病率、較低的癌癥復(fù)發(fā)和較低的死亡率相關(guān)。

一個多世紀以來,免疫系統(tǒng)對運動誘導(dǎo)的刺激具有高度反應(yīng)性這一事實已經(jīng)廣為人知。一輪動態(tài)的、中等強度的運動(通常跑步或騎自行車約1 小時)會誘導(dǎo)所有主要白細胞亞型深入動員進入外周循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn),具有較高細胞毒性、抗原誘導(dǎo)和遷移潛力的免疫細胞亞型,如自然殺傷(NK)細胞、γδT細胞、CD8+T細胞、CD14+CD16+單核細胞以及CD16-中性粒細胞優(yōu)先動員。此外,有證據(jù)表明,運動對抗腫瘤的免疫效應(yīng)物(特別是NK細胞和CD8+T細胞)有刺激作用,這對于免疫治療的持久臨床反應(yīng)以及延長癌癥患者的一般生存期至關(guān)重要。

肌肉組織與免疫力

骨骼肌是一種內(nèi)分泌器官,它向血液中釋放大量信號分子。這些主要包括蛋白質(zhì)或小肽,例如細胞因子(IL-6、IL-7和IL-15),也包括核酸、脂質(zhì)和代謝產(chǎn)物(如乳酸鹽)。這些可以自由循環(huán)或包裝在外泌體中,統(tǒng)稱為“肌細胞因子”。

除了代謝和多系統(tǒng)水平的多效性作用外,肌細胞因子還介導(dǎo)免疫特異性作用。例如,收縮肌釋放IL-6,IL-6隨著運動強度和持續(xù)時間呈指數(shù)級上升,可能比基線循環(huán)水平增加約100倍。盡管IL-6主要具有促炎作用,但當在運動環(huán)境中釋放時,它會引發(fā)整體抗炎作用,尤其是通過誘導(dǎo)其他具有抗炎特性的循環(huán)細胞因子的釋放,特別是IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)和IL-10,同時降低TNF的循環(huán)水平。此外,除了非免疫(主要是代謝)功能外,運動誘導(dǎo)的IL-6可以與NK細胞結(jié)合,并刺激其急性動員到血液中和歸巢到腫瘤中去。IL-7和IL-15是常見的γ鏈受體細胞因子家族成員,也通過收縮肌肉高表達或分泌。IL-7有助于維持胸腺質(zhì)量并促進幼稚T細胞的輸出,這兩種細胞因子在αβ和γδT細胞存活和CD8+T細胞穩(wěn)態(tài)中起主要作用,以補充幼稚和記憶亞群。

系統(tǒng)性、低度慢性炎癥是衰老和包括癌癥在內(nèi)的許多慢性非傳染性疾病的標志,衰老相關(guān)的慢性炎癥不僅通過增加細胞轉(zhuǎn)化率,而且通過促進免疫抑制細胞類型在腫瘤微環(huán)境中的積累,有利于腫瘤發(fā)生。而通過反復(fù)運動誘導(dǎo)肌肉衍生的細胞因子支持維持健康的免疫效應(yīng)細胞群,并促進整體抗炎環(huán)境。

急性運動的免疫效果

在人類中,急性動態(tài)運動持續(xù)時間≥20–60 分鐘在淋巴細胞中誘導(dǎo)雙相反應(yīng)。初始反應(yīng)的特征是顯著的淋巴細胞增多,主要影響NK細胞,其在血液中比基線水平增加數(shù)倍。反應(yīng)最靈敏的NK細胞是成熟的KIR+或NKG2A−NK細胞。CD8+T細胞和γδT細胞分別增加約兩倍和三倍。

急性運動優(yōu)先動員CD8+T細胞和CD3+CD56+NKT樣細胞的亞群,這些細胞表現(xiàn)出與分化增加相關(guān)的表面表型(KLRG1+、CD57+和CD28-)以及與抗腫瘤活性相關(guān)的基因表達;此外,還動員CD14+CD16+單核細胞。

運動過程中的淋巴細胞動員與運動強度成正比,是由血壓升高和剪切力驅(qū)動的,這些壓力和剪切力會導(dǎo)致血管和組織庫(肺、肝和脾)的縮小,從而增加在外周循環(huán)主軸血流中流動的白細胞數(shù)量。動員主要通過腎上腺素刺激淋巴細胞表面的β2-腎上腺素能受體來促進,導(dǎo)致內(nèi)皮分離和淋巴細胞再循環(huán)到血液中。運動和兒茶酚胺信號傳導(dǎo)影響免疫細胞動員、再分配和功能的分子機制仍有待充分了解。

在運動后的恢復(fù)過程中,血淋巴細胞計數(shù)開始下降,最低點約為運動后1-2 小時。低于運動前水平的短暫性淋巴細胞減少很常見,主要影響NK和CD8+T細胞,并逐漸恢復(fù)到基線水平。這種急性、短暫性淋巴細胞減少并不反映免疫抑制,而是可能發(fā)生在免疫監(jiān)測改善的情況下。事實上,在健康個體中,NK細胞對淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤細胞系的細胞毒性能力在運動1小時后增加60%,這伴隨著表達抑制性受體CD158b的NK細胞比例降低和表達激活受體NKG2C的NK細胞的增加。此外,急性運動優(yōu)先將高分化的T細胞動員到循環(huán)中,其中許多T細胞表現(xiàn)出與耗竭和終末分化相關(guān)的表型,它們會被新的幼稚T細胞代替。

規(guī)律運動的免疫效果

日常規(guī)律運動的長期有益效果得益于“反復(fù)急性運動”的累積影響。由于每次運動都會誘導(dǎo)肌細胞因子或運動因子分泌,并誘導(dǎo)大量淋巴細胞的重新分布,因此定期運動對免疫功能的影響,尤其是對抗腫瘤免疫功能的作用,可能至少部分與效應(yīng)淋巴細胞的頻繁急性動員或再分配的逐漸積累有關(guān)。使用“動態(tài)”終點,如NK細胞或其他免疫細胞群體進入和滲透腫瘤的能力,可以更好地觀察對運動訓練的免疫適應(yīng)。

盡管單次運動可以將NK細胞動員到血液中,但這不足以增加腫瘤NK細胞浸潤。然而,在8周的時間里,隨著訓練次數(shù)越多,惡性腫瘤患者的腫瘤NK細胞浸潤越多。因此,盡管一次運動不會改變癌癥患者的血液炎癥標志物,但隨著IL-1RA的增加,后續(xù)運動會產(chǎn)生累積效應(yīng)。

在患有癌癥(或有患癌癥風險)的人中,運動訓練干預(yù)措施可能不一定會影響NK細胞活性。然而,有證據(jù)表明,在慢性淋巴細胞白血病患者進行12周的HIIT和阻力訓練干預(yù)后,以及在切除乳腺癌或結(jié)腸癌婦女的新輔助化療后進行9-12周有氧和阻力訓練,NK細胞活性顯著增強。值得注意的是,訓練誘導(dǎo)的NK細胞活性增加與蛋白質(zhì)組水平的變化相關(guān),包括PIK3R1的上調(diào),這是NK細胞成熟、歸巢、啟動和功能所必需的,以及核通道蛋白88,一種普遍存在的參與免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子,它選擇性介導(dǎo)NF-κB的核轉(zhuǎn)運。此外,定期運動也可以通過降低介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)能力受損的功能失調(diào)和衰老T細胞的比例來重塑T細胞庫,同時增加能夠識別和應(yīng)答新抗原的初始CD8+T細胞(CD45RA+CD27+CD62L+CR7+)的比例。

除了運動對免疫細胞的直接影響之外,最近的一項研究得出結(jié)論,身體活動的有益效果與腸道微生物群多樣性的增強有關(guān)。此外,運動似乎還增加了與腫瘤生長遲緩相關(guān)的細菌(如糞桿菌)的豐度,并減少了與促進腫瘤生長相關(guān)的細菌菌株。

小結(jié)

生物學證據(jù)表明,有規(guī)律的體育活動或鍛煉具有免疫刺激作用,尤其是在每次急性運動后的幾個小時內(nèi)刺激免疫細胞動員。與免疫治療方法相比,運動的有益免疫作用不會伴隨著有害的副作用,根據(jù)每個患者的個體特征仔細調(diào)整運動計劃可以對健康狀況產(chǎn)生積極影響,即使是晚期癌癥患者也是如此。因此,生命在于運動,它可以有效地幫助我們增強對癌癥的抵抗。

參考文獻

1.Theeffect of physical exercise on anticancer immunity. Nat Rev Immunol.2023Oct 4.

       原文標題 : 運動與抗腫瘤免疫的關(guān)系

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

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