前言 

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大最常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。在有篩查計(jì)劃的主要患者中，大約四分之三的病例確診為II–III期的早期疾病。圍手術(shù)期放化療和/或輔助化療是早期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

隨著免疫治療在手術(shù)后成為一種革命性的治療方法，加上放化療和靶向治療，對(duì)大腸癌的治療迎來(lái)了新階段。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療已成為目前應(yīng)用的主要抗結(jié)直腸癌免疫治療方法。

結(jié)直腸癌的分類(lèi)系統(tǒng)

MMR/MSI系統(tǒng)是CRC分類(lèi)的最重要指標(biāo)，用于制定治療策略。微衛(wèi)星是幾十個(gè)核苷酸的串聯(lián)重復(fù)，由一到六個(gè)核苷酸作為重復(fù)單元。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）是由于重復(fù)單位的插入或刪除而導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞中微衛(wèi)星的移碼突變。DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)通過(guò)識(shí)別和修復(fù)DNA損傷，糾正DNA復(fù)制過(guò)程中錯(cuò)誤周期導(dǎo)致的插入、刪除或不匹配堿基，來(lái)對(duì)抗這些錯(cuò)誤。

MMR分為錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）和錯(cuò)配修復(fù)功能完整（pMMR）。dMMR表現(xiàn)為缺乏MMR蛋白，當(dāng)MMR系統(tǒng)功能失調(diào)或發(fā)生突變時(shí)，這些遺傳錯(cuò)誤不會(huì)得到糾正，從而使它們永久整合到腫瘤DNA中，稱(chēng)為高度不穩(wěn)定（MSI-H）。相反，MMR蛋白在pMMR中表達(dá)正常，主要分為低度不穩(wěn)定（MSI-L）和穩(wěn)定（MSS）。

大腸癌dMMR/MSI-H亞型約占所有病例的15%和mCRC病例的5%。由于dMMR/MSI-H的高突變率，腫瘤具有高免疫原性，使其能夠激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。dMMR/MSI-H患者對(duì)以ICI為基礎(chǔ)的免疫治療更具反應(yīng)性。因此，尋找新的更有效的免疫治療策略來(lái)治療不同的CRC亞型已成為主流。

結(jié)直腸癌當(dāng)前的治療策略

化療是許多轉(zhuǎn)移性CRC（mCRC）患者的主要治療手段。然而，在過(guò)去的二十年里，治療已經(jīng)擴(kuò)大到包括根據(jù)分子狀態(tài)給予的靶向藥物。檢測(cè)KRAS、NRAS和BRAF突變、MSI/MMR，以及HER2表達(dá)狀態(tài)，現(xiàn)在已經(jīng)是常見(jiàn)的做法。

公認(rèn)的靶向治療包括抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗（Avastin），這是一種與化療聯(lián)合使用的抗血管生成藥物，也是mCRC一線治療的基石。另外兩種抗血管生成療法——aflibercept（Zaltrap）和ramucirumab（Cyramza）——與化療聯(lián)合使用，被批準(zhǔn)為mCRC的后期治療藥物。大多數(shù)有資格接受二線治療的mCRC患者通常接受貝伐單抗與不同的一線化療聯(lián)合方案。相反，對(duì)于在接受一線貝伐單抗治療后進(jìn)展的RAS突變腫瘤患者，優(yōu)選使用aflibercept和ramucirumab。

兩種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）——regorafenib（Stivarga）和fruquintinib（Fruzaqula）——已被批準(zhǔn)用于先前接受化療、抗VEGF治療或抗EGFR治療的野生型NRAS和KRAS的mCRC患者。fruquintinib于2023年11月獲得FDA的批準(zhǔn)，主要基于兩項(xiàng)III期試驗(yàn)（FRESCO和FRESCO-2）。

兩種EGFR抑制劑——西妥昔單抗（Erbitux）和帕尼妥單抗（Vectibix）——是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療（與化療相結(jié)合），但主要局限于NRAS、KRAS或BRAF無(wú)突變的患者（約40%的腫瘤患者），因?yàn)檫@些基因組變化與對(duì)EGFR抑制劑的耐藥性有關(guān)。

腫瘤位置是野生型KRAS、NRAS和BRAF腫瘤患者一線治療的關(guān)鍵決定因素。與貝伐單抗相比，左側(cè)腫瘤患者從抗EGFR治療中獲益更多；而右側(cè)腫瘤患者更多接受貝伐單抗。EGFR抑制劑是未接受過(guò)EGFR抑制劑治療的野生型KRAS和NRAS患者的二線選擇。

BRAF V600E抑制劑encorafenib（Braftovi）已被批準(zhǔn)與西妥昔單抗聯(lián)合治療經(jīng)既往治療后的BRAF V600 E的mCRC患者（約10%的腫瘤患者）。在一項(xiàng)III期試驗(yàn)（BREAKWATER）中，Encorafenib聯(lián)合化療正在評(píng)估作為BRAF V600E腫瘤患者的一線治療方法。

HER2靶向治療是HER2+mCRC（約5%的腫瘤患者）的治療選擇。Tucatinib（Tukysa）與曲妥珠單抗（Herceptin）聯(lián)合用藥于2023年1月獲得FDA的加速批準(zhǔn)，用于先前治療的NRAS、KRAS野生型和HER2+患者。Pertuzumab（Perjeta）聯(lián)合曲妥珠單抗在日本被批準(zhǔn)用于先前治療的HER2+轉(zhuǎn)移性患者。

PD1抑制劑pembrolizumab（Keytruda）被批準(zhǔn)用于一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或dMMR CRC患者（約5%的腫瘤患者）。在一項(xiàng)III期試驗(yàn)（KEYNOTE-177）中，與標(biāo)準(zhǔn)一線治療相比，它顯示出顯著的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）益處。2018年，基于II期試驗(yàn)（CheckMate-142）結(jié)果， PD1抑制劑nivolumab（Opdivo）和CTLA4抑制劑ipilimumab（Yervoy）的雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷療法獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，用于化療治療后的MSI-H或dMMR-mCRC。在美國(guó)和日本，nivolumab單一療法已被批準(zhǔn)用于先前治療過(guò)的MSI-H或dMMR患者。

三氟吡啶和替吡拉西的口服化療組合TAS-102（Lonsurf）也可用于先前接受過(guò)化療、抗VEGF治療和抗EGFR治療的mCRC患者。2015年，TAS-102獲得了FDA的批準(zhǔn)。2023年8月，基于SUNLIGHT III期試驗(yàn)，它與貝伐單抗聯(lián)合使用，獲得了標(biāo)簽擴(kuò)展。

新興療法

PD1抑制劑dostallimab（Jemperli）在單臂II期試驗(yàn)（AZUR-1）中正評(píng)估作為MSI-H或dMMR局部晚期直腸癌患者的新輔助治療。GSK打算使用該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以及一項(xiàng)正在進(jìn)行的小型研究者主導(dǎo)的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，來(lái)支持該適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）于2023年1月投票支持了這些試驗(yàn)。其正在對(duì)MSI-H或dMMR可切除結(jié)腸癌患者進(jìn)行圍手術(shù)期的單獨(dú)III期試驗(yàn)（AZUR-2）。Dostarlimab是目前唯一一種處于后期開(kāi)發(fā)階段的治療早期疾病的藥物。

Pembrolizumab/favezelimab是一種靶向PD1和LAG-3的固定劑量組合（FDC），目前正在先前治療的PD-L1陽(yáng)性微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）或MMR的mCRC患者中進(jìn)行III期研究（MK-4280A）。另一項(xiàng)nivolumab/relatlimab（Opdualag）在MSS mCRC中的III期試驗(yàn)（RELATIVITY-123）于2023年12月停止，因?yàn)樗�被認(rèn)為不太可能達(dá)到改善所有患者和PD-L1陽(yáng)性患者OS的主要終點(diǎn)。FDA于2023年4月批準(zhǔn)了PD1抑制劑balstilimab和CTLA4抑制劑botensilimab組合（Agenus）用于未發(fā)生活動(dòng)性肝轉(zhuǎn)移的預(yù)處理MSS mCRC患者的快速通道認(rèn)定。一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，該試驗(yàn)可能支持在這種情況下加速批準(zhǔn)。另一種包括PD-L1抑制劑atezolizumab（Tecentriq）和口服多靶向TKI zanzalintinib（Exelixis）的聯(lián)合療法也正在先前治療的非MSI-H或dMMR且無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者中進(jìn)行測(cè)試。

兩種KRAS G12C抑制劑，sotorasib（Lumakras/Lumykras）和adagrasib（Krazati），正在先前治療的KRAS G12C-mCRC患者中進(jìn)行III期試驗(yàn)（CodeBreak300和KRYSTAL-10）。為了克服對(duì)KRAS G12C抑制劑的治療耐藥性，正在將這些抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)合進(jìn)行測(cè)試。sotorasib加帕尼妥單抗的CodeBreak300試驗(yàn)達(dá)到了PFS的主要終點(diǎn)，其正在一線環(huán)境中啟動(dòng)基于sotorasib方案的III期試驗(yàn)。

結(jié)直腸癌藥物的市場(chǎng)分析

2022年，CRC藥物的市場(chǎng)總額為83億美元。細(xì)胞毒性藥物和血管生成抑制劑的銷(xiāo)售額分別達(dá)到約24億美元，貝伐單抗是該適應(yīng)癥中最暢銷(xiāo)的藥物，銷(xiāo)售達(dá)到19億美元，占到了23%的份額。免疫檢查點(diǎn)抑制劑累計(jì)達(dá)到了近20億美元，這得益于pembrolizumab的強(qiáng)勁銷(xiāo)售額（12億美元），EGFR抑制劑占總銷(xiāo)售額的17%（14億美元）。

CRC藥物的銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)將在2032年小幅增長(zhǎng)至103億美元。貝伐單抗預(yù)計(jì)仍將是銷(xiāo)售領(lǐng)先的藥物，預(yù)計(jì)在2032年達(dá)到近22億美元，TAS-102與貝伐單抗聯(lián)合使用的批準(zhǔn)也推動(dòng)了貝伐單抗的高銷(xiāo)量。然而，大多數(shù)貝伐單抗的銷(xiāo)售可能將來(lái)自成本較低的貝伐單抗生物仿制藥。

在免疫檢查點(diǎn)抑制劑中，nivolumab預(yù)計(jì)將在2032年獲得大部分銷(xiāo)售額（12億美元），這得益于其作為MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性疾病一線治療藥物的預(yù)期標(biāo)簽擴(kuò)展。針對(duì)MSS細(xì)分市場(chǎng)的pembrolizumab/favezelimab FDC預(yù)計(jì)將獲得相對(duì)適中的銷(xiāo)售額（2.3億美元），這是由于預(yù)期的生物標(biāo)志物限制和在后續(xù)治療中的使用，患者群體較少。

BRAF V600E、HER2和KRAS G12C抑制劑預(yù)計(jì)將在2032年分別獲得1.1億美元、2.8億美元和1.8億美元的銷(xiāo)售額。由于腫瘤分子標(biāo)記物定義的患者群體較少，預(yù)計(jì)這些藥物的銷(xiāo)售將受到一定的限制。

參考文獻(xiàn)：

1. Thecolorectal cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2024 Feb 9.

2. Progress in the Application of ImmuneCheckpoint Inhibitor-Based Immunotherapy for Targeting Different Types ofColorectal Cancer. Front Oncol. 2021; 11: 764618.

       原文標(biāo)題 : 結(jié)直腸癌的治療藥物與市場(chǎng)分析