前言

炎癥性腸�。↖BD）由潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）組成，全球約有600萬至800萬人受到影響。作為一種慢性、進行性和復(fù)發(fā)性的腸道疾病，IBD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和日常生活，增加醫(yī)療負擔(dān)。

腸道形成了身體與外部環(huán)境的最大界面，在對病原體產(chǎn)生適當(dāng)免疫反應(yīng)的同時，維持對來自食物和腸道微生物群的過多抗原的耐受性是一項艱巨的任務(wù)。為了實現(xiàn)這一點，它配備了高度發(fā)達的免疫系統(tǒng)，在穩(wěn)態(tài)條件下抑制炎癥過程。其中一個重要機制是產(chǎn)生調(diào)節(jié)細胞間通訊的細胞因子。這種細胞因子介導(dǎo)的細胞通訊可以是自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌。

在穩(wěn)態(tài)條件下，腸道同時產(chǎn)生促炎和抗炎細胞因子。促炎細胞因子，如IFN－＆gamma；，可促進先天免疫細胞的活化和細胞毒性功能，并保護腸道免受病原體感染。相反，抗炎細胞因子如IL－10和轉(zhuǎn)化生長因子－＆beta；（TGF－＆beta；）控制調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞反應(yīng)的激活和擴增，對預(yù)防腸道中過度的炎癥反應(yīng)很重要。腸道中促炎和抗炎細胞因子產(chǎn)生之間的這種平衡是維持腸道穩(wěn)態(tài)的核心。因此，深刻了解腸道細胞因子網(wǎng)絡(luò)的紊亂與IBD的關(guān)系，將有助于我們開發(fā)針對IBD的免疫治療藥物，并為IBD提供了新的免疫治療手段。

腸道穩(wěn)態(tài)下產(chǎn)生的細胞因子

在穩(wěn)態(tài)過程中，細胞因子由腸道中的免疫細胞和非免疫細胞群體產(chǎn)生。ILCs是天生的類免疫細胞，可產(chǎn)生各種細胞因子。根據(jù)其細胞因子譜，ILCs被分為三個主要亞群（ILC1、ILC2和ILC3），這三個亞群對應(yīng)于具有相似細胞因子表達譜的輔助T細胞亞群：分別為TH1細胞、TH2細胞和TH17細胞。

T淋巴細胞外表達的上皮內(nèi)ILC1可產(chǎn)生IFN－＆gamma；和腫瘤壞死因子（TNF），以觸發(fā)巨噬細胞活化并對抗病毒和細胞內(nèi)細菌感染。而表達GATA3的ILC2可產(chǎn)生IL－4、IL－5和IL－13，其已被證明在抗蠕蟲免疫反應(yīng)和上皮修復(fù)中起關(guān)鍵作用。表達ROR＆gamma；t的ILC3亞群可分泌IL－17、IL－22和粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子（GM－CSF）。ILC3衍生的IL－22誘導(dǎo)腸上皮細胞（IEC）產(chǎn)生抗微生物肽，是IEC增殖和屏障功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。ILC3衍生的GM－CSF會刺激從單核細胞到巨噬細胞的腸道分化。

巨噬細胞和樹突狀細胞是健康腸道中免疫調(diào)節(jié)細胞因子的另一來源。例如，CD103＋樹突狀細胞產(chǎn)生全反式視黃酸和TGF－＆beta；，以誘導(dǎo)腸道中＆alpha；4＆beta；7＋CCR9＋Treg細胞的產(chǎn)生，從而抑制促炎免疫反應(yīng)。CD103＆minus；CD11b＋樹突狀細胞產(chǎn)生IFN－＆beta；可以進一步增強腸道中Treg細胞群的增殖。

在穩(wěn)態(tài)條件下，T細胞是細胞因子的重要來源。在健康的腸道中，TH1細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子如IFN－＆gamma；和Treg細胞產(chǎn)生的抗炎細胞因子如IL－10和TGF＆beta；之間存在平衡。IL－2是一種T細胞衍生因子，在穩(wěn)態(tài)條件下支持腸道中Treg細胞的擴增和增殖。最后，非免疫細胞群（如IEC）可以產(chǎn)生細胞因子（如IL－10），支持腸道中的上皮增殖和穩(wěn)態(tài)。

IBD發(fā)病機制中細胞因子的作用

IL－22和IL－6

IL－22是一種多效性細胞因子，由Th22、Th17和Th1細胞分泌，激活STAT3以促進腸組織修復(fù)并抑制腸道病原體。在IBD中，IL－22受微生物群的信號誘導(dǎo)在小腸中廣泛表達。此外，IL－22還促進IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表達。

IL－6主要由固有層中的巨噬細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，CD患者血清和腸道中IL－6水平升高，并與臨床疾病活動、復(fù)發(fā)頻率和炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)。與受體結(jié)合后，IL－6激活gp130陽性T細胞，導(dǎo)致STAT－3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活，隨后激活抗凋亡基因Bcl－2和Bcl－xl的轉(zhuǎn)錄。目前，人源化抗IL－6R單克隆抗體tocilizumab已經(jīng)用于治療IBD。

IL－12／IL－23

由樹突狀細胞產(chǎn)生的IL－12和IL－23均屬于IL－12家族，在慢性炎癥性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。在幾種結(jié)腸炎模型中，致病性T細胞反應(yīng)由IL－12和IL－23驅(qū)動。IL－12可以促進原始CD4＋T細胞分化為產(chǎn)生IFN－＆gamma；的Th1細胞，并促進NK細胞、NKT細胞和細胞毒性T細胞的增殖和效應(yīng)功能。IL－23通過加強和影響Th17細胞反應(yīng)來發(fā)揮其生物學(xué)功能，同時它還拮抗抗炎Foxp3＋Treg細胞反應(yīng)從而促進腸道炎癥。

IL－17

IL－17細胞因子，包括IL－17A和IL－17F，也在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已確定了許多與Th17相關(guān)的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL－23R、IL－12B和CCR6。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，IBD患者的腸粘膜和固有層中含有更高水平的Th17細胞、IL－17和IL－23。在小鼠模型中，IL－17A和IL－17F的缺陷顯示對結(jié)腸炎具有保護作用。

Il－10

IL－10是抑制免疫系統(tǒng)促炎反應(yīng)的最重要細胞因子，可由大量不同類型的細胞產(chǎn)生，包括Treg、巨噬細胞、樹突狀細胞等。在IBD患者的早期發(fā)病過程中，IL－10R亞單位基因的突變與腸道炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)。事實上，IL－10和IL－10R缺陷小鼠都可以發(fā)生自發(fā)性結(jié)腸炎。此外，Treg細胞中c－MAF失活也會導(dǎo)致IL－10產(chǎn)生功能障礙，從而發(fā)展為自發(fā)性結(jié)腸炎。

IL－1＆beta；家族細胞因子

IL－1＆beta；是一種由巨噬細胞分泌的促炎細胞因子，與其他促炎細胞因子（如TNF－＆alpha；和IL－6）協(xié)同作用，以誘導(dǎo)IBD炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，IL－10缺陷小鼠在自發(fā)性結(jié)腸炎發(fā)病前IL－1＆beta；分泌增加。此外，IL－1＆beta；和IL－18信號的遺傳缺陷或抑制可緩解實驗性結(jié)腸炎。

TNF和TNF樣配體1A（TL1A）

TNF被認(rèn)為是IBD發(fā)病機制中的促炎細胞因子，可刺激急性期時的反應(yīng)，促進IL－1和IL－6的分泌，增加粘附分子的表達。研究發(fā)現(xiàn)，活動期IBD患者的血液、上皮組織和糞便中TNF－＆alpha；顯著升高，其水平與CD患者的臨床疾病活動性相關(guān)。通過抗TNF－＆alpha；單克隆抗體阻斷TNF－＆alpha；信號已成為中重度難治性IBD患者的重要治療方法。

TNF家族成員TL1A也被發(fā)現(xiàn)是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通過結(jié)合死亡受體3（DR3）發(fā)揮其功能，TL1A還可以協(xié)同促進IL－4、IL－12和IL－23的產(chǎn)生，并通過Th1、Th2和Th17細胞增加DR3的表達，以促進炎癥。

靶向細胞因子的IBD療法

靶向TNF－＆alpha；

抗TNF的抗體已廣泛使用約25年。目前，四種TNF－＆alpha；抑制劑已被批準(zhǔn)用于臨床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可誘導(dǎo)粘膜潰瘍愈合，這是第一種被批準(zhǔn)用于CD肛周瘺的治療方法，并被證明對CD和UC都有效。

OPRX－106是一種口服重組靶向TNF的融合蛋白，在2a期開放標(biāo)簽臨床試驗中進行了測試，該試驗涉及25名活動性輕度至中度UC患者。根據(jù)Mayo評分，67％和28％的患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)和臨床緩解。OPRX－106表現(xiàn)出良好的耐受性，未報告嚴(yán)重不良事件。需要進一步的研究來徹底評估這種藥物的療效和安全性。

V565是一種新型抗體，特異性靶向TNF＆alpha；，經(jīng)改造可耐受腸道蛋白酶的降解。最近結(jié)束的一項2期研究（NCT02976129）中，評估了V565在6周內(nèi)治療活動性CD患者的有效性。結(jié)果顯示，治療組和安慰劑組的臨床反應(yīng)率沒有顯著差異，V565組為35．4％，安慰劑組為37．2％。然而，治療組的內(nèi)鏡檢查結(jié)果改善率更高（56．3％ vs 30．0％）。兩個隊列中嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征的發(fā)生頻率相當(dāng)，沒有死亡報告。

靶向白介素

IL－23是IL－12細胞因子家族的一員，由p40和p19亞基組成，其中p19是IL－23所特有的。IL－23在調(diào)節(jié)和擴增輔助T細胞和激活各種先天免疫細胞方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這些細胞在UC和CD等慢性炎癥性疾病的發(fā)展中很重要。Risankizumab是FDA批準(zhǔn)的第一種用于治療中重度CD患者的選擇性IL－23p19抑制性抗體。

Brazikumab（MEDI2070）是另一種IL－23p19的人源IgG2單克隆抗體，已在一項針對中重度CD患者的2a期臨床試驗中進行了評估。結(jié)果顯示，Brazikumab組在第8周和第24周分別觀察到42．3％和23．1％的患者出現(xiàn)持續(xù)臨床響應(yīng)和臨床緩解，而安慰劑組分別為23．1％和11．5％。報告的最常見AE是頭痛和鼻咽炎。目前，一項名為INTREPID的2b／3期研究正在招募中。

Guselkumab是一種特異性抑制IL－23p19的人源IgG1單克隆抗體。在一項針對中重度UC患者的2b期臨床研究中，低劑量和高劑量的Guselkumab的臨床有效率分別為61．4％和60．7％，均顯著高于安慰劑（p＜0．001）。Guselkumab和安慰劑的不良事件相似。

Mirikizumab這是一種抑制IL－23p19的人源化IgG4單克隆抗體。在兩項針對中重度UC患者的3期臨床試驗（NCT03518086和NCT03524092）中，與安慰劑組相比，mirikizumab組獲得臨床緩解的患者比例明顯更高（分別為24．2％ vs 13．3％，p＜0．001和49．9％ vs 25．1％，p＞0．001）。

IL－36細胞因子是更廣泛的IL－1細胞因子家族的成員。在過去的幾年里，許多研究強調(diào)了IL－36R信號在慢性炎癥條件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一種新型人源化IgG1單克隆抗體，特異性抑制IL－36R信號傳導(dǎo)，其已在涉及中重度UC患者的三項2／2a期臨床試驗中進行了評估，然而，盡管spesolimab對UC患者具有良好的耐受性，但并未達到療效終點。目前，其正在進行一項2期臨床試驗，以測試spesolimab在造瘺CD患者中的應(yīng)用。

IL－6參與雙重信號傳導(dǎo)途徑：經(jīng)典信號傳導(dǎo)途徑，其需要與免疫和腸道細胞上的膜結(jié)合IL－6受體（IL－6R）和gp130結(jié)合；以及反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其中可溶性IL－6／IL－6 R復(fù)合物激活單獨表達gp130的細胞。其中反式信號通路與慢性炎癥有關(guān)，抗IL－6藥物已顯示出對炎癥性疾病的潛在益處。

Olamkicept（sgp130Fc）是一種選擇性靶向IL－6反式信號傳導(dǎo)的FC融合蛋白。在一項為期12周，涉及16名IBD患者的開放標(biāo)簽2a期研究中，結(jié)果顯示： 19％的患者獲得了臨床緩解，44％的患者出現(xiàn)臨床響應(yīng)。此外，最常報告的不良事件包括季節(jié)性上呼吸道感染、唇皰疹復(fù)發(fā)以及皮膚和皮下疾病。目前，其正在進行一項更大規(guī)模的安慰劑對照臨床研究（NCT03235752）。

靶向JAK

近年來，有許多研究聚焦于JAK－STAT途徑，為改善IBD的治療提供了新的治療策略。JAK是一個細胞內(nèi)酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通過STAT途徑傳遞細胞因子介導(dǎo)的信號中發(fā)揮作用。這些激酶被各種細胞因子受體激活，通過T細胞增殖和分化以及B細胞活化導(dǎo)致炎癥。

Izencitinib是一種泛JAK抑制劑，其在一項涉及239名UC患者的2b期臨床試驗中進行了測試。與安慰劑相比，臨床緩解的主要次要終點均未實現(xiàn)。此外，Izencitinib在所有給藥劑量中均表現(xiàn)出良好的耐受性。在CD方面，進行一項針對中重度CD患者的2期研究，Izencitinib耐受性良好；然而，在治療12周后，沒有觀察到CDAI或內(nèi)窺鏡嚴(yán)重程度的統(tǒng)計學(xué)顯著降低。

Ivarmacidinib（SHR0302）是一種選擇性JAK1抑制劑，在涉及146名中重度活動性UC患者的一項2期臨床研究中，與安慰劑相比，8 mg每日一次和4 mg每日兩次給藥方案在第8周顯示出顯著更高的臨床響應(yīng)率和臨床緩解率，不良事件沒有顯著差異。這些有希望的結(jié)果導(dǎo)致其啟動了一項3期研究，以進一步研究對UC的療效。

Peficitinib是一種口服泛JAK抑制劑，在一項針對中重度UC患者的2b期臨床研究中，與安慰劑相比，每天接受Peficitinib＆ge；75 mg或以上治療的患者獲得了顯著的臨床反應(yīng)、緩解和粘膜愈合。此外，接受Peficitinib治療的患者和接受安慰劑治療的患者的AE平均發(fā)生率相似（45．5％對34．9％）。

Ritlecitinib和Brepocitinib這兩種口服JAK抑制劑分別是JAK3和TYK2／JAK1抑制劑。最近，在一項為期32周針對活動期UC患者的2b期臨床研究中（VIBRATO）進行了探索。結(jié)果顯示，兩種JAK抑制劑都導(dǎo)致了劑量－效應(yīng)關(guān)系，并且在第8周時，Ritlecitinib 70和200 mg組以及Brepocitinib 30和60 mg組的臨床緩解率顯著更高。最常見的不良事件是貧血、頭痛和咽炎。

Deucravacitinib是一種TYK2抑制劑，通過IL－12和IL－23調(diào)節(jié)炎癥信號，最近在一項2期研究（LATTICE－UC）中對中重度活動性UC進行了測試。然而在第12周，治療組和安慰劑組的臨床緩解率和內(nèi)鏡反應(yīng)率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。第二項2期試驗將評估UC患者服用更高劑量的Deucravacitinib。

OST－122是一種AK3／TYK2／ARK5的選擇性抑制劑，是UC、CD和與CD相關(guān)的潛在纖維化病變的治療選擇。目前，一項正在進行的涉及32名中重度UC患者的1b／2a期研究正在進行中。

展望

在過去的幾十年里，IBD的免疫學(xué)機制取得了很大進展，為IBD的治療提供了新的策略和新的思路。在未來，特定基因位點的改變可能是IBD很有希望的治療方法。此外，新型抗體或抑制劑、聯(lián)合治療方案和多因子阻斷劑也有望打破IBD治療的瓶頸，為IBD的患者的疾病改善帶來福音。

參考文獻

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原文標(biāo)題 ： 炎癥性腸病靶向細胞因子的策略