研究人員在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)了減輕與年齡相關(guān)的炎癥并改善大腦和肌肉功能的分子。

得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心

6月21日消息

得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center，UT MDA）的研究人員已經(jīng)證明，在臨床前模型中，通過治療恢復(fù)端粒酶的一個特定亞單位的“年輕”水平，可以顯著減少衰老的體征和癥狀。如果這些發(fā)現(xiàn)在臨床研究中得到證實，可能對阿爾茨海默病、帕金森病、心臟病和癌癥等與年齡相關(guān)的疾病有治療意義。

近日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的這項研究發(fā)現(xiàn)了一種小分子化合物，它可以恢復(fù)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的生理水平，而 TERT 在正常情況下會隨著年齡的增長而受到抑制。在老年實驗室模型中維持 TERT 水平可減少細(xì)胞衰老和組織炎癥，刺激新神經(jīng)元形成，改善記憶，并增強神經(jīng)肌肉功能，從而提高力量和協(xié)調(diào)能力。

研究于2024年6月21日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：64.5）雜志上

研究表明，TERT 的功能不僅是延長端粒，而且還作為轉(zhuǎn)錄因子影響許多基因的表達，這些基因指導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生、學(xué)習(xí)和記憶、細(xì)胞衰老和炎癥。

通訊作者、癌癥生物學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士 Ronald DePinho 說：“TERT 的表觀遺傳抑制在細(xì)胞衰退中起著主要作用，在衰老開始時，通過調(diào)節(jié)與學(xué)習(xí)、記憶、肌肉表現(xiàn)和炎癥有關(guān)的基因。通過藥物恢復(fù)年輕時 TERT 水平，我們對這些基因的表達進行了重新編程，從而改善了認(rèn)知和肌肉表現(xiàn)，同時消除了與許多年齡相關(guān)疾病相關(guān)的特征。"

TERT缺失通過多種機制與衰老相關(guān)

衰老與影響功能和生理衰退的各種表觀遺傳變化相關(guān)。衰老的標(biāo)志之一是端粒逐漸縮短，端粒是幫助維持其穩(wěn)定性的染色體末端結(jié)構(gòu)。自由基也可以修飾和損害端粒序列。

當(dāng)端粒變得非常短或被修飾時，它們會觸發(fā)持續(xù)的 DNA 損傷反應(yīng)，這可能導(dǎo)致細(xì)胞衰老——在這種現(xiàn)象中，細(xì)胞釋放炎癥因子，導(dǎo)致組織損傷，促進衰老和癌癥。

端粒酶是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，負(fù)責(zé)合成和延長端粒。然而，由于 TERT 的表觀遺傳沉默，其活性隨著時間的推移而降低，特別是在自然衰老或阿爾茨海默病和其他年齡相關(guān)疾病開始時。

DePinho 實驗室之前的研究表明，體內(nèi) TERT 基因的失活會導(dǎo)致過早衰老，而這可以通過 TERT 的再激活來逆轉(zhuǎn)。研究人員還觀察到，某些細(xì)胞，如神經(jīng)元和心肌細(xì)胞，在沒有進行合成端粒所需的正常細(xì)胞分裂的情況下，就恢復(fù)了活力。

他們的觀察促使他們假設(shè) TERT 除了合成端粒外還有其他功能，并且端粒酶的整體水平在衰老過程中很重要�；�于這些發(fā)現(xiàn)，由 DePinho 和第一作者Hong Seok Shim 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員致力于開發(fā)一種恢復(fù) TERT 水平的藥物。

小分子恢復(fù)TERT水平，逆轉(zhuǎn)衰老的標(biāo)志

對超過 650,000 種化合物進行的高通量篩選發(fā)現(xiàn)了一種小分子 TERT 激活化合物（TAC），該化合物從表觀遺傳學(xué)角度解除對 TERT 基因的抑制，并恢復(fù)年輕細(xì)胞中存在的生理性表達。

在與 75 歲以上成人相當(dāng)?shù)呐R床前模型中，TAC 治療 6 個月使海馬(記憶中樞)形成了新神經(jīng)元，并改善了認(rèn)知測試中的表現(xiàn)。此外，與學(xué)習(xí)、記憶和突觸生物學(xué)相關(guān)的基因增加，這與 TERT 與調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物相互作用和控制活性的能力一致。

TAC 治療還顯著減輕了血液和組織樣本中的炎癥(與多種疾病相關(guān)的與年齡相關(guān)的炎癥標(biāo)志物增加)，并通過抑制 p16 基因(一種關(guān)鍵的衰老因子)消除了衰老細(xì)胞。

在這些模型中，TAC 改善了神經(jīng)肌肉功能、協(xié)調(diào)性、握力和速度，逆轉(zhuǎn)了肌肉減少癥(肌肉量、力量和表現(xiàn)隨年齡增長而自然惡化的一種疾病)。

此外，TAC 處理人類細(xì)胞系增加了端粒合成，減少了端粒 DNA 損傷信號，并延長了這些細(xì)胞的增殖潛能，證明了 TAC 在離體人類模型中的活性。

這些臨床前結(jié)果令人鼓舞，因為 TAC 很容易被包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的所有組織吸收。然而，需要進一步的研究來適當(dāng)?shù)卦u估其在長期治療策略中的安全性和活性，” DePinho 說。然而，我們對驅(qū)動衰老過程的分子機制的深入理解已經(jīng)揭示了可行的藥物靶點，使我們能夠探索阻斷各種主要年齡相關(guān)慢性疾病的病因的機會。

創(chuàng)立于1941年的得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心

參考文獻

Source：University of Texas M. D. Anderson Cancer Center

Activating molecular target reverses multiple hallmarks of aging

Reference：

Hong Seok Shim, Jonathan Iaconelli, Xiaoying Shang, Jiexi Li, Zheng D. Lan, Shan Jiang, Kayla Nutsch, Brittney B. Beyer, Luke L. Lairson, Adam T. Boutin, Michael J. Bollong, Peter G. Schultz, Ronald A. DePinho. TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks. Cell, 2024; DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.048

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       原文標(biāo)題 : 激活分子靶點可逆轉(zhuǎn)衰老的多個特征