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阿爾茨海默病:不僅是神經(jīng)元,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也會產(chǎn)生有害蛋白質(zhì)

不僅神經(jīng)元會構(gòu)建β-淀粉樣蛋白(藍(lán)色),這種蛋白在阿爾茨海默病中會聚集在一起形成有害的斑塊:大腦中的特殊神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞——少突膠質(zhì)細(xì)胞(橙色)——也會產(chǎn)生這樣的沉積物。絕緣神經(jīng)元的髓鞘被染成白色

一項新研究證明,除了神經(jīng)元外,大腦中的特殊膠質(zhì)細(xì)胞也會產(chǎn)生 β-淀粉樣蛋白。

馬克斯·普朗克學(xué)會

8月9日消息

阿爾茨海默病(出現(xiàn)記憶力減退、思維混亂、言語障礙等癥狀)是導(dǎo)致失智癥的最常見原因,影響著全球約 3,500 萬人,而且這個數(shù)字還在不斷增長。

大腦中自然存在的 β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中起著核心作用:它在患者體內(nèi)積聚成不溶性團(tuán)塊,在大腦神經(jīng)元之間形成斑塊,從而損傷神經(jīng)元。

馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所(MPI for Multidisciplinary Sciences)的研究人員現(xiàn)已證明,除了神經(jīng)元外,大腦中的特殊膠質(zhì)細(xì)胞也會產(chǎn)生 β-淀粉樣蛋白。這項發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學(xué)》(Nature Neuroscience)雜志上的發(fā)現(xiàn)[1]可能為未來的治療開辟新的途徑。

研究于2024年8月5日發(fā)表在《Nature Neuroscience》(最新影響因子:21.2)雜志上

阿爾茨海默病目前尚無治愈方法。然而,有一些治療方法可以減少大腦中的淀粉樣斑塊,從而減緩疾病的進(jìn)展,但無法逆轉(zhuǎn)或阻止疾病

到目前為止,人們一直認(rèn)為神經(jīng)元是 β-淀粉樣蛋白的主要產(chǎn)生者,也是新藥的主要靶點(diǎn),”馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所所長 Klaus-Armin Nave 解釋說。他所在的神經(jīng)遺傳學(xué)系的研究結(jié)果現(xiàn)已表明:除了神經(jīng)元外,被稱為少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocytes)的特殊膠質(zhì)細(xì)胞在斑塊形成中也起著重要作用。

少突膠質(zhì)細(xì)胞的任務(wù)之一是形成髓鞘(一種絕緣層),并將其包裹在神經(jīng)纖維周圍,以加快信號傳輸,”該研究的第一作者之一、Nave 團(tuán)隊的前博士生 Andrew Octavian Sasmita 解釋說。

在之前的一項研究中,哥廷根大學(xué)(University of Göttingen,Georgia Augusta)的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn),少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘缺陷會加劇阿爾茨海默病。那么,膠質(zhì)細(xì)胞在疾病中的作用是否比以前認(rèn)為的更大?

“我們現(xiàn)在已經(jīng)證明,雖然神經(jīng)元是 β-淀粉樣蛋白的主要產(chǎn)生者,但少突膠質(zhì)細(xì)胞也會產(chǎn)生大量這種蛋白質(zhì),并將其納入斑塊中,” Sasmita 說,英國倫敦大學(xué)學(xué)院(University College London,UCL)的 Marc Aurel Busche 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組最近也得出了類似的結(jié)論[2]。靶向少突膠質(zhì)細(xì)胞有助于減少 β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生

UCL的研究于2024年7月23日發(fā)表在《PLOS Biology》(最新影響因子:7.8)雜志上

預(yù)防斑塊形成

神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞在一種名為 β-分泌酶1(Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1,BACE1)的酶的幫助下,通過切割一個較大的前體分子來產(chǎn)生 β-淀粉樣蛋白。在實驗中,研究人員特地在小鼠的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中敲除了 BACE1 基因。然后,他們使用 3D 光片顯微鏡來研究整個大腦中的斑塊形成情況,從而為所有腦區(qū)的淀粉樣斑塊提供了完整的圖像。

少突膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出淀粉樣前體蛋白(APP)的蛋白表達(dá),并且富含APP和BACE1轉(zhuǎn)錄物

缺乏 BACE1 的少突膠質(zhì)細(xì)胞形成的斑塊數(shù)量減少了約 30%。在神經(jīng)元中敲除 BACE1 基因后,斑塊形成減少了 95% 以上,” Constanze Depp 說,她是該研究的聯(lián)合第一作者,并且也是 Nave 部門的前博士生,“只有當(dāng)存在一定量的神經(jīng)元 β-淀粉樣蛋白時,才會形成斑塊沉積。少突膠質(zhì)細(xì)胞隨后會促進(jìn)這些斑塊的形成。

這一閾值可能對阿爾茨海默病的治療有用。“如果我們能在達(dá)到這一閾值之前成功抑制 BACE1,那么斑塊可能會推遲形成,” Nave 強(qiáng)調(diào)說。這有助于在早期階段減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。

創(chuàng)立于1911年的德國馬克斯·普朗克學(xué)會

少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocytes),是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)中的一種重要細(xì)胞類型,主要負(fù)責(zé)神經(jīng)元的髓鞘形成。髓鞘是包裹在神經(jīng)元軸突外的一層膜狀結(jié)構(gòu),它對于神經(jīng)沖動的快速、有效傳導(dǎo)至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)

Source:Max Planck Society

Alzheimer's disease: It's not only neurons—glial cells also produce harmful proteins

References:

[1].Sasmita, A.O., Depp, C., Nazarenko, T. et al. Oligodendrocytes produce amyloid-β and contribute to plaque formation alongside neurons in Alzheimer’s disease model mice. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01730-3

[2]. Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, Harris SS, Taso OS, Graykowski D, et al. (2024) Selective suppression of oligodendrocyte-derived amyloid beta rescues neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease. PLoS Biol 22(7): e3002727. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002727

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默。翰粌H是神經(jīng)元,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也會產(chǎn)生有害蛋白質(zhì)

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