一項(xiàng)新研究揭示了 TREM2 基因突變?nèi)绾斡绊懲戆l(fā)性阿爾茨海默病，對(duì)大腦影響的首創(chuàng)性見(jiàn)解可能為早期干預(yù)提供新的靶點(diǎn)。

加州大學(xué)爾灣分校

8月6日消息

加州大學(xué)爾灣分校（University of California, Irvine，UCI）的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TREM2 R47H 基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致大腦某些區(qū)域形成與晚發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)的異常蛋白質(zhì)團(tuán)塊，即 β-淀粉樣斑塊。該研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞 Merfish 空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，能夠在多個(gè)皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦區(qū)分析該突變的影響，從而首次在單細(xì)胞水平上提供了此類(lèi)見(jiàn)解。發(fā)表在《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）雜志上的這項(xiàng)研究，對(duì)比了正常小鼠和經(jīng)歷類(lèi)似阿爾茨海默病患者變化的特殊小鼠模型的大腦。

研究于2024年8月5日發(fā)表在《Molecular Psychiatry》（最新影響因子：9.6）雜志上

研究發(fā)現(xiàn)，TREM2 突變導(dǎo)致大腦中與記憶、推理和言語(yǔ)等高級(jí)功能相關(guān)的不同區(qū)域出現(xiàn) β-淀粉樣斑塊積聚的不同模式。它還影響了斑塊附近的某些細(xì)胞類(lèi)型及其基因表達(dá)。

加州大學(xué)爾灣分校解剖學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)系主任、校園神經(jīng)回路繪圖中心（Center for Neural Circuit Mapping）主任徐祥敏教授是主要研究員，他說(shuō)：“具有不同遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體患阿爾茨海默病的進(jìn)展不同。通過(guò)描繪已知突變，我們可以在認(rèn)知能力下降開(kāi)始之前開(kāi)發(fā)出早期個(gè)性化的治療方法。”

研究團(tuán)隊(duì)使用一種名為 Merfish 的特殊技術(shù)，分析了 19 個(gè)小鼠腦區(qū)和超過(guò) 40 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，以觀(guān)察它們?nèi)绾问艿脚c阿爾茨海默病相關(guān)的突變的影響。他們能夠檢查基因的表達(dá)模式，從而深入了解這些基因的調(diào)控方式、對(duì)細(xì)胞功能的貢獻(xiàn)以及對(duì)刺激的反應(yīng)。他們的分析表明，不同的突變，如 TREM2 R47H，會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)炎癥的反應(yīng)方式發(fā)生變化，以及神經(jīng)元如何傳遞信息并支持大腦健康。

“早期干預(yù)是預(yù)防嚴(yán)重認(rèn)知能力下降的關(guān)鍵。這是第一項(xiàng)如此詳細(xì)地觀(guān)察整個(gè)大腦的研究，使我們能夠更深入地了解 TREM2 R47H 突變?nèi)绾斡绊懱囟��?xì)胞類(lèi)型的基因表達(dá)，”徐教授說(shuō)，“這些見(jiàn)解有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)這些變化的靶向療法，并可以制定早期干預(yù)策略，有助于預(yù)防或減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。”

MERFISH空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞類(lèi)型水平的轉(zhuǎn)錄組空間變異分析

數(shù)據(jù)集概覽：包含來(lái)自野生型（WT）、Trem2R47H、5xFAD以及Trem2R47H;5xFAD小鼠的15個(gè)樣本。第一批次的細(xì)胞計(jì)數(shù)綜合了兩個(gè)技術(shù)重復(fù)的結(jié)果，因此細(xì)胞數(shù)量約為其他批次的兩倍

B. 通過(guò)基因矩陣與RNA空間位置的整合，實(shí)現(xiàn)了基于區(qū)域和基因型的轉(zhuǎn)錄組變異空間分析

C. 在單個(gè)冠狀切片上，以不同分辨率疊加了300個(gè)基因的表達(dá)情況

D. UMAP圖展示了所有樣本整合后注釋的37種細(xì)胞類(lèi)型

E. 細(xì)胞基因型的UMAP圖。注意到5xFAD和Trem2R47H;5xFAD基因型特有的不同亞群，特別是在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞群體中表現(xiàn)明顯

F. 細(xì)胞簇的層次組織，結(jié)合每種基因型的原始細(xì)胞類(lèi)型比例

該研究團(tuán)隊(duì)由加州大學(xué)爾灣分校解剖學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)系的 Kevin G. Johnston（最近為博士后研究員）和副研究員 Zhiqun Tan 領(lǐng)導(dǎo)。加州大學(xué)爾灣分校的其他成員包括神經(jīng)生物學(xué)與行為學(xué)系的 Kim Green 教授兼副主任和研究生 Kristine Minh Tran；發(fā)育與細(xì)胞生物學(xué)系的 Grant Macgregor 教授；統(tǒng)計(jì)系的 Zhaoxia Yu 教授；以及生物醫(yī)學(xué)工程專(zhuān)業(yè)的研究生研究員 Bereket Berackey。加州大學(xué)圣地亞哥分校的認(rèn)知科學(xué)副教授 Eran A. Mukamel 和醫(yī)學(xué)博士-哲學(xué)博士候選人 Alon Gelber 也參與了這項(xiàng)研究。

創(chuàng)立于1965年的加州大學(xué)爾灣分校

TREM2，全稱(chēng)為 Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2，即髓細(xì)胞觸發(fā)受體2，是一種在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的受體，主要表達(dá)在髓樣細(xì)胞表面。它屬于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulins superfamily, IgSF）的單程傳遞膜受體之一。

參考文獻(xiàn)

Source：University of California, Irvine

UC Irvine-led team reveals how TREM2 genetic mutation affects late-onset Alzheimer’s

Reference：

Johnston, K.G., Berackey, B.T., Tran, K.M. et al. Single-cell spatial transcriptomics reveals distinct patterns of dysregulation in non-neuronal and neuronal cells induced by the Trem2R47H Alzheimer’s risk gene mutation. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02651-0

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       原文標(biāo)題 : TREM2基因突變?nèi)绾斡绊懲戆l(fā)性阿爾茨海默病