面對當前2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染肺炎不斷擴散的嚴峻形勢,華為云EI醫(yī)療智能體團隊聯(lián)合華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院李巖教授、西安交通大學第一附屬醫(yī)院劉冰教授、中科院北京基因組研究所韓大力研究員、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院柯尊輝大夫等領銜組成聯(lián)合攻關團隊,針對新型冠狀病毒(2019-nCoV)的多個靶標蛋白進行了超大規(guī)模計算機輔助藥物篩選工作。

聯(lián)合科研團隊的首要原則是能夠盡快地將成果用于疫情防治,第一批公布的數(shù)據(jù)主要集中在DrugBank庫8506個已經(jīng)上市或者正在進行臨床試驗的藥物。近日,聯(lián)合科研團隊發(fā)布了第一階段工作成果——篩選出五種可能對2019新型冠狀病毒有效的抗病毒藥物,供相關研究機構和制藥企業(yè)進一步藥物研發(fā)參考。

聯(lián)合科研團隊首先針對2019新型冠狀病毒的Mpro蛋白與S蛋白/ACE2受體進行了藥物篩選。在感染病毒細胞的內(nèi)部,Mpro作為一個重要的蛋白酶,在病毒復制中起著關鍵的作用;在感染病毒的細胞表面,S蛋白與人體ACE2受體的結合決定了病毒是否能入侵人體細胞,因此,能夠靶向Mpro蛋白或者S蛋白/ACE2受體的現(xiàn)有藥物都可能具有非常高的實用價值。由于新型冠狀病毒中的S蛋白相對SARS的S蛋白在受體結合區(qū)有較大的不同,聯(lián)合科研團隊在構建聚合物結構以及確定其與受體結合關鍵位點時,使用了同源模建和分子動力學模擬等方法,提升了模型的可信度。

研究結果顯示,有五種藥物和Mpro蛋白結合比較好,分別是Beclabuvir、沙奎那韋(Saquinavir)、比特拉韋(Bictegravir)、洛匹那韋(Lopinavir)、多替拉韋(Dolutegravir)。其中,排名第一的Beclabuvir是丙型肝炎病毒RNA依賴的RNA聚合酶NS5B的抑制劑,由于2019新型冠狀病毒RNA依賴的RNA聚合酶NSP12與丙型肝炎病毒NS5B的活性區(qū)域有著類似的拇指狀構象,因此除了Mpro蛋白,Beclabuvir也可能是NSP12的一種潛在抑制劑。排名第二的沙奎那韋(Saquinavir)和排名第四的洛匹那韋(Lopinavir)則不僅可以很好地同Mpro蛋白結合,還能夠和2019新型冠狀病毒的S蛋白相結合,從而阻止S蛋白和ACE2受體的結合(圖2),因此可以同時在細胞內(nèi)部和表面阻止病毒的擴增。據(jù)醫(yī)藥類媒體報道,中國臨床試驗注冊中心最新登記顯示,洛匹那韋(Lopinavir)已經(jīng)被列入新型冠狀病毒臨床試驗的登記列表中。排名第三的比特拉韋(Bictegravir)和排名第五的多替拉韋(Dolutegravir)是HIV病毒整合酶抑制劑,通過阻斷整合酶來抑制病毒的復制。

目前,聯(lián)合科研團隊正在對上述五種抗病毒藥物進行細胞學驗證,并推動后續(xù)一系列藥物臨床試驗。

在一周時間內(nèi),除了針對DrugBank庫8506已有藥物進行篩選,聯(lián)合團隊還針對UniChem小分子庫超過1.6億化合物分子進行了更大規(guī)模的藥物篩選,篩選出結果可以供相關研究機構和制藥企業(yè)進行中長期藥物研發(fā)。

此次大規(guī)模計算機輔助藥物篩選,完全基于華為云EI醫(yī)療智能體平臺(EI Health)進行。該平臺基于華為云AI昇騰集群服務、ModelArts一站式AI開發(fā)與管理平臺的強大AI能力,集成了醫(yī)藥領域眾多算法、工具、AI模型和自動化流水線。在幾位教授的指導下,針對數(shù)十個靶向蛋白和上億小分子化合物,通過醫(yī)療智能體平臺完成了蛋白質(zhì)同源模建,分子動力學模擬計算,和大規(guī)模虛擬藥物篩選,短時間內(nèi)完成了上千萬次的模擬計算,讓以往耗時數(shù)月的計算機輔助藥物篩選在數(shù)小時內(nèi)完成。

醫(yī)藥研發(fā)是一個技術門檻高、業(yè)務復雜,周期長的過程,AI輔助藥物篩查只是其中一個環(huán)節(jié),希望能夠通過AI技術、計算機輔助技術能夠幫助到醫(yī)藥領域的專家,加速藥物研發(fā)過程。華為云EI醫(yī)療智能體在病毒基因組計算分析、抗病毒藥物研發(fā)和抗疫醫(yī)療影像分析領域,將提供海量AI算力和算法的強有力支持。