本周最新一期 Science 雜志封面,介紹了基因型-組織表達(dá)(GTEx)項目長達(dá) 10 年研究成果的最后一個部分。

GTEx 項目是一項國際合作研究,旨在旨在建立全面的公共資源來研究組織特異性基因的表達(dá)和調(diào)控。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院資助,研究成果最終以 15 篇論文的形式發(fā)表在 Science、Cell 等頂尖期刊中。

其中一部分研究由紐約基因組中心核心教員,哥倫比亞大學(xué)副教授 Lappalainen 博士領(lǐng)導(dǎo),揭示了人類的遺傳變異如何影響基因調(diào)控并增加患病風(fēng)險,并描繪了遺傳變異圖譜。

影響疾病風(fēng)險的基因變異機(jī)制

事實上,大多數(shù)對疾病風(fēng)險有影響的遺傳變異都位于基因以外的區(qū)域。長期以來,人們認(rèn)為這些遺傳變異可通過影響基因調(diào)控的方式參與疾病發(fā)生發(fā)展,但二者之間的關(guān)系仍不清楚。GTEx 數(shù)據(jù)為解決該問題提供了一個重要的工具。

在該研究中,GTEx 項目基于 GTEx 的 8 個數(shù)據(jù)集,對數(shù)以萬計的調(diào)控變異進(jìn)行了深入調(diào)查。這些數(shù)據(jù)集包括 838 名捐贈者 49 個組織的 15201 份 RNA 測序樣本和每個捐贈者的全基因組測序數(shù)據(jù)。

該團(tuán)隊將 GTEx 數(shù)據(jù)與疾病和其他性狀的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究相結(jié)合,進(jìn)一步詳細(xì)闡述了編碼區(qū)和非編碼區(qū)的遺傳效應(yīng)如何影響基因表達(dá)和剪接調(diào)控,這也是疾病的驅(qū)動因素。

Lappalainen 博士表示,在這項研究中,數(shù)十名科學(xué)家結(jié)合他們的專業(yè)知識,建立了基因調(diào)控變異的圖譜,以及理解了遺傳變異的核心生物學(xué)。

此外,Lappalainen 博士還參與了 GTEx 聯(lián)盟發(fā)布的其他幾篇論文,其中一篇發(fā)表在 Science 上的研究中,他們對 GTEx 組織中不同細(xì)胞類型的基因表達(dá)進(jìn)行了計算分析,以此更好地發(fā)現(xiàn)影響疾病風(fēng)險的基因變異背后的機(jī)制。

另一篇發(fā)表在 Genome Medicine 中的論文,描述了一種實驗方法的開發(fā)和應(yīng)用,該方法使用 CRISPR 基因組工程技術(shù)分析來自 GTEx 和罕見疾病患者的調(diào)節(jié)變異。同樣發(fā)表在 Genome Medicine 中的論文描述了 GTEx 等位基因特異性表達(dá)資源。

另一篇 Science 上還發(fā)布了由芝加哥大學(xué)和西北大學(xué) Barbara E． Stranger 領(lǐng)導(dǎo)的性別對基因調(diào)控和罕見基因變異影響的論文。

該研究顯示,在每種類型的人體組織中,性別對基因表達(dá)的影響雖小,但很重要。也就是說,成年男性和女性中基因表達(dá)水平不同,且參與了不同的生物過程,包括對藥物的反應(yīng),懷孕期間血糖水平的控制,以及癌癥。

這些發(fā)現(xiàn)表明了在人類遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究中將性別作為生物變量的重要性。

男女之間基因的差異表達(dá)

事實上,如果特定的基因或遺傳變異對男性和女性的某一特征作用不同,這意味著要尋找不同性別的生物標(biāo)記物、治療方法、藥物劑量等。在未來,這可能會成為個性化醫(yī)療的一個重要組成部分。

本研究由來自芝加哥大學(xué)和西北大學(xué) Barbara E． Stranger 領(lǐng)導(dǎo),基因調(diào)控中心(CRG)的研究人員,Sant Pau 生物醫(yī)學(xué)研究所、巴塞羅那大學(xué)和世界各地的其他中心都參與了這項研究。該團(tuán)隊研究了轉(zhuǎn)錄組的性別差異,轉(zhuǎn)錄組是一個細(xì)胞中所有 RNA 轉(zhuǎn)錄的總和,涵蓋了來自 838 個個體的 44 種健康人體組織。

本研究第一作者,基因調(diào)控中心的研究員 Manuel Muoz-Aguirre 表示:當(dāng)分析性別在生物學(xué)中的作用時,該研究可以作為一個參考。

據(jù)報道,人類中超過三分之一(37%)的基因在至少一種組織中存在性別差異,而且這些存在性別差異基因可參與多種疾病,如免疫反應(yīng)和腫瘤。例如,與人類肝臟藥物代謝有關(guān)的 CYP450 基因被發(fā)現(xiàn)在多個組織中存在性別差異表達(dá)。與性別偏倚的垂體生長激素分泌和胎盤發(fā)育有關(guān)的 H3K27me3 表觀遺傳標(biāo)記的靶基因,也在多個組織中性別差異表達(dá)。

此外,研究人員還發(fā)現(xiàn),在女性中,CCDC88 的基因調(diào)控與乳腺癌的進(jìn)展密切相關(guān),而 HKDC1 可能是通過改變孕婦肝臟的葡萄糖代謝,因而與出生體重密切相關(guān)。而在男性中,DPYSL4 基因調(diào)控與體脂率相關(guān),CLDN7 與出生體重相關(guān)。研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種未鑒定的基因 C9orf66 與男性禿頂之間的聯(lián)系。

本研究的共同一作,芝加哥大學(xué)基因組調(diào)控中心的前研究員 Meritxell Oliva 說:我們的研究強(qiáng)調(diào)了在基因組分析中把性別作為生物變量考慮的重要性。在不久的將來,我們預(yù)期新的、有性別意識的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組方法可能在進(jìn)一步解開轉(zhuǎn)錄組上的性別效應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。

重要的是,研究人員指出,盡管在轉(zhuǎn)錄組水平上發(fā)現(xiàn)了廣泛的性別差異,但這些影響很小,此外,這項研究也沒有考慮到不同發(fā)育階段、特定環(huán)境或特定疾病狀態(tài)中出現(xiàn)的性別差異。

該研究的主要作者 Barbara E． Stranger 說,這些結(jié)果表明人類復(fù)雜特征的性別差異可能部分源于基因調(diào)控的性別差異。在未來,該研究可能促使個性化醫(yī)療。