2020年的美股市場(chǎng)，注定有腫瘤NGS一筆。國(guó)內(nèi)的頭部企業(yè)泛生子和燃石醫(yī)學(xué)都已經(jīng)在今年登陸納斯達(dá)克。而現(xiàn)在，腫瘤NGS“融資王”GRAIL也來(lái)了。

背靠測(cè)序巨頭Illumina，左腳踩上腫瘤早篩，右腳踏著液體活檢，GRAIL從一出生就含著金湯匙。而隨后多輪融資總額達(dá)16．9億美元，GRAIL也毫無(wú)疑問(wèn)成為了腫瘤NGS領(lǐng)域“最靚的仔”。

雖然在每年的ASCO、ESMO等重磅會(huì)議上，GRAIL都會(huì)公布自己最新的進(jìn)展。然而這些零散的信息卻始終無(wú)法幫助我們了解GRAIL的全貌。而且從2016年至今，發(fā)展近5年，GRAIL仍然沒(méi)有推出自己的產(chǎn)品。人們都很好奇，這家融得巨款的腫瘤NGS早篩企業(yè)，究竟做得怎么樣？

如今GRAIL申請(qǐng)上市，我們終于有機(jī)會(huì)通過(guò)招股書(shū)，窺探這家神秘企業(yè)的真實(shí)情況。

GRAIL意為圣杯，要做最有價(jià)值的產(chǎn)品

2016年1月，全球最大的NGS供應(yīng)商Illumina宣布成立GRAIL，目的是希望通過(guò)簡(jiǎn)單的血液檢測(cè)來(lái)實(shí)現(xiàn)早期腫瘤篩查。在Illumina的測(cè)序技術(shù)支持下，GRAIL將開(kāi)發(fā)一種通過(guò)直接測(cè)定血液中的循環(huán)核酸來(lái)實(shí)現(xiàn)的全范圍腫瘤篩查檢測(cè)。

GRAIL意為圣杯，這個(gè)名字代表著Illumina對(duì)它的期望。Illumina的高層認(rèn)為腫瘤學(xué)的圣杯所在就是尋找能夠在早期階段進(jìn)行篩查的解決方案，這也是Illumina為GRAIL定下的目標(biāo)。

而在GRAIL的發(fā)展歷程中，Illumina也一直給予充分的支持，先后參與甚至領(lǐng)投了GRAIL的多輪融資。根據(jù)GRAIL在招股書(shū)中的披露，Illumina至今仍然是GRAIL最大的股東，持股比例高達(dá)14．6％。

腫瘤早篩市場(chǎng)面向的是所有人群，巨大的人口基數(shù)決定了GRAIL的市場(chǎng)前景非常廣闊。同時(shí)隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，人們也逐漸意識(shí)到，相比于研發(fā)治療方案，如果能在腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期將其攔截，患者的生存率將得到極大的提升。而基因測(cè)序技術(shù)，也一直被認(rèn)為有可能成為解決腫瘤早篩問(wèn)題的最后一塊拼圖。

因此有大量腫瘤NGS企業(yè)都入局腫瘤早篩，嘗試解決這一臨床需求。GRAIL是其中的先行者，更是專(zhuān)注者。

很多腫瘤NGS企業(yè)會(huì)選擇在開(kāi)展腫瘤早篩的同時(shí)進(jìn)行腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)，從而實(shí)現(xiàn)更快速的商業(yè)化。而GRAIL則選擇一心突破腫瘤早篩，持續(xù)用大隊(duì)列的臨床研究收集數(shù)據(jù)，不斷打磨自己的產(chǎn)品，以至于至今產(chǎn)品還沒(méi)進(jìn)入市場(chǎng)。這也導(dǎo)致了GRAIL至今仍然處于無(wú)營(yíng)收狀態(tài)，沒(méi)有任何產(chǎn)品銷(xiāo)售，也不對(duì)外提供任何服務(wù)。

GRAIL耐心，資本似乎比GRAIL更加耐心。

GRAIL的融資歷程

在2016年剛成立時(shí)，GRAIL就同時(shí)完成了Illumina領(lǐng)投的1億美元A輪融資。隨后GRAIL又在接下來(lái)的幾年中接連完成了自己的B、C、D輪融資，四輪融資的總?cè)谫Y額達(dá)到16．9億美元，換算成人民幣超過(guò)100億，堪稱(chēng)一級(jí)市場(chǎng)的“資本收割機(jī)”。

相信GRAIL的投資者，不止包括Illumina和投資機(jī)構(gòu)，還包括騰訊、亞馬遜等互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)，強(qiáng)生、BMS等醫(yī)藥企業(yè)。這些機(jī)構(gòu)和企業(yè)都看中了GRAIL所在的腫瘤NGS早篩賽道，并且相信GRAIL的商業(yè)計(jì)劃，將會(huì)使其占領(lǐng)這片市場(chǎng)。

那么拿到巨額資金之后的GRAIL究竟都做了什么？

CCGA研究將連推兩款產(chǎn)品

GRAIL這幾年在做的事情，主要是開(kāi)展臨床研究來(lái)不斷打磨和升級(jí)自己的算法。

GRAIL的主要臨床研究

具體來(lái)說(shuō)，GRAIL的臨床研究，主要分為四大項(xiàng)目，CCGA、STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER。

CCGA是GRAIL用于研發(fā)產(chǎn)品的主要臨床研究，而另外三項(xiàng)，則是與不同機(jī)構(gòu)合作的前瞻性隊(duì)列。

CCGA研究主要框架

2016年底，GRAIL啟動(dòng)“循環(huán)游離基因組圖譜”計(jì)劃（CCGA計(jì)劃），通過(guò)對(duì)病人和健康人群的游離DNA進(jìn)行提取、測(cè)序，比較二者之間的差異，為早期診斷提供幫助。

這是GRAIL正式開(kāi)展的第一項(xiàng)研究計(jì)劃，分為三個(gè)不同的子研究進(jìn)行。三個(gè)子研究呈遞進(jìn)關(guān)系，CCGA－1主要致力于發(fā)現(xiàn)與腫瘤直接相關(guān)的可檢測(cè)靶點(diǎn)；CCGA－2則擴(kuò)大隊(duì)列，深入到算法的訓(xùn)練和驗(yàn)證中；而現(xiàn)在正在開(kāi)展的CCGA－3，則是對(duì)前兩個(gè)階段的成果，也就是最終呈現(xiàn)出的產(chǎn)品，進(jìn)行更進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

到目前為止，CCGA項(xiàng)目的前兩項(xiàng)研究已經(jīng)基本完成。研究中納入了接近6700名患者的數(shù)據(jù)，包括CCGA研究入組的4487名參與者和STRIVE研究入組的2202名參與者。這些參與者既包括了腫瘤患者，也包括了未患有腫瘤的人群。

CCGA研究的最新成果，已經(jīng)可以達(dá)到超過(guò)99％的特異性和55％的敏感性。對(duì)于12種高致死率的腫瘤，敏感性還能進(jìn)一步提升至67％。更加重要的是，在超過(guò)90％的陽(yáng)性測(cè)試中，GRAIL準(zhǔn)確的識(shí)別出了腫瘤信號(hào)的定位。

也就是說(shuō)，從目前為止的研究成果上看，這一研究成果進(jìn)入到臨床診療環(huán)節(jié)后，不僅能夠發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤患者，而且可以實(shí)現(xiàn)較為精準(zhǔn)的腫瘤定位，讓臨床檢驗(yàn)也可以有的放矢。

基于出色的產(chǎn)品質(zhì)量，和腫瘤早篩方面的迫切需求，美國(guó)FDA已經(jīng)在2019年5月授予了GRAIL的“多癌種早期檢測(cè)產(chǎn)品”突破性設(shè)備稱(chēng)號(hào)。

而現(xiàn)在，這個(gè)產(chǎn)品也有了自己的名字。這款以L(fǎng)DT方式運(yùn)行的腫瘤早篩產(chǎn)品被GRAIL定名為“Galleri”。根據(jù)GRAIL的計(jì)劃，他們將在2021年正式以L(fǎng)DT（臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目）方式推出Galleri。

除了Galleri之外，CCGA研究的成果還被GRAIL轉(zhuǎn)化成了另外一款產(chǎn)品，DAC（diagnostic aid for cancer test）。

相比于Galleri，DAC切入的診療環(huán)節(jié)相對(duì)靠后，主要用于加快未確診腫瘤患者的確診過(guò)程。按照GRAIL招股書(shū)中的預(yù)測(cè)，在超過(guò)1200萬(wàn)名患者中，有1000萬(wàn)人會(huì)接受侵入性檢查或是耗時(shí)較長(zhǎng)的臨床檢驗(yàn)過(guò)程。這些檢查會(huì)對(duì)患者造成身體上的損傷，或是延誤治療。而DAC產(chǎn)品的推出，將幫助臨床醫(yī)生，以更高的效率實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的確診。GRAIL預(yù)計(jì)會(huì)在2021年下半年同樣以L(fǎng)DT模式將DAC推向市場(chǎng)。

總體來(lái)看CCGA研究的價(jià)值已經(jīng)在GRAIL的商業(yè)模式中得到了體現(xiàn)。CCGA研究收集的數(shù)據(jù)成為了GRAIL研究框架中的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，同時(shí)在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，已經(jīng)轉(zhuǎn)化出了兩款產(chǎn)品，并都將在2021年被推向市場(chǎng)。

換句話(huà)來(lái)說(shuō)，2020年應(yīng)該會(huì)是GRAIL最后一個(gè)沒(méi)有收入的財(cái)年。

三項(xiàng)前瞻性臨床研究同時(shí)開(kāi)展

在CCGA之后，GRAIL又接連開(kāi)展了STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER三項(xiàng)前瞻性臨床研究，從健康受試者的中出發(fā)，通過(guò)長(zhǎng)期的跟蹤隨訪(fǎng)，進(jìn)一步驗(yàn)證自己的產(chǎn)品算法。

2017年4月，GRAIL聯(lián)同梅奧診所和Sutter Health，開(kāi)啟了自己雄心勃勃的STRIVE臨床研究，預(yù)計(jì)招募近12萬(wàn)名18歲以上的女性，并對(duì)每一位參與者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪(fǎng)。招股書(shū)上的數(shù)據(jù)顯示，STRIVE研究于2017年2月開(kāi)始入組，到2018年11月完成入組時(shí)，共招募了接近10萬(wàn)名女性參與者。這些參與者會(huì)在長(zhǎng)達(dá)30個(gè)月的隨訪(fǎng)過(guò)程中，接受定期的乳房X光檢查，并在檢查的同時(shí)抽血保存樣本。

GRAIL在最初設(shè)計(jì)的STRIVE研究野心更大，入組人數(shù)達(dá)到12萬(wàn)人，并且隨訪(fǎng)時(shí)長(zhǎng)長(zhǎng)達(dá)五年。雖然最終稍微縮水，但仍不影響STRIVE成為最大的乳腺癌早篩隊(duì)列研究之一。

目前為止GRAIL尚未報(bào)告STRIVE的臨床研究結(jié)果，但是STRIVE的部分?jǐn)?shù)據(jù)被用于了CCGA研究中。從前文提到的數(shù)據(jù)中看，約占目前CCGA研究數(shù)據(jù)量的1／3。

2019年初，GRAIL又與倫敦大學(xué)等機(jī)構(gòu)合作，啟動(dòng)SUMMIT計(jì)劃。該計(jì)劃原本預(yù)計(jì)在英國(guó)招募5萬(wàn)名50－77歲，尚未患有腫瘤的受試者。而在招股書(shū)中披露的研究計(jì)劃中，SUMMIT研究的預(yù)計(jì)入組人數(shù)也發(fā)生了一定程度的縮水，降低到了25000人。參與者會(huì)在前三年接受每年一次血液樣本采集，兩年的年度隨訪(fǎng)，以及通過(guò)國(guó)家衛(wèi)生登記的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。

從2019年4月該計(jì)劃正式開(kāi)展至今，16個(gè)月的時(shí)間中只有11639名參與者入組。比較特別的是，SUMMIT研究的參與者中，有其中一半人要有吸煙史，因此此項(xiàng)研究可能更加專(zhuān)注于肺癌相關(guān)的早篩。

2019年12月，GRAIL啟動(dòng)了自己的第四項(xiàng)臨床研究，PATHFINDER。這項(xiàng)前瞻性臨床研究旨在為Galleri提供更多的臨床證據(jù)，預(yù)計(jì)招募6200名參與者。至8月31日，這項(xiàng)試驗(yàn)只招募到了2585名參與者。

GRAIL自己也在招股書(shū)中坦言，SUMMIT和PATHFINDER研究入組較慢，一定程度上受到了新冠疫情的影響。

大規(guī)模、長(zhǎng)周期的臨床研究確實(shí)會(huì)帶來(lái)更多入組和隨訪(fǎng)上的不確定性。雖然GRAIL為了提高臨床研究的穩(wěn)定性，已經(jīng)選擇了合作伙伴來(lái)共同推進(jìn)這一過(guò)程，但在實(shí)際操作中，我們也確實(shí)看到GRAIL最終的研究情況和最初的研究設(shè)計(jì)略有差異。對(duì)于同樣準(zhǔn)備開(kāi)展大隊(duì)列臨床研究的研究者們來(lái)說(shuō)，這可能意味著這一類(lèi)臨床研究的預(yù)期需要適當(dāng)調(diào)低。

但是總體而言，GRAIL的幾項(xiàng)前瞻性臨床研究還是為自己的產(chǎn)品提供了更多用于研究和學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)，并能在未來(lái)研究完成后，提供更多臨床證據(jù)上的支持。

巨額研發(fā)支出是GRAIL的必經(jīng)之路

正如我們前文所言，目前為止GRAIL仍然沒(méi)有任何營(yíng)收。其通過(guò)融資獲得的大量資金，大多都被投入到了臨床研究中。

GRAIL部分財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)

由于沒(méi)有營(yíng)收，GRAIL的財(cái)務(wù)表格中，第一項(xiàng)就是營(yíng)業(yè)費(fèi)用。

與研發(fā)相關(guān)的費(fèi)用主要包括兩部分，直接投入研發(fā)的費(fèi)用，和支付給研發(fā)相關(guān)方的費(fèi)用。2018年GRAIL的研發(fā)開(kāi)支總計(jì)達(dá)到2．23億美元，而在2019年，隨著CCGA項(xiàng)目的階段性完成，GRAIL的研發(fā)開(kāi)支發(fā)生了小幅回調(diào)，收窄到1．67億美元。2020年上半年的整體開(kāi)支則與2019年上半年相仿，基本可以預(yù)期，2020年GRAIL全年的虧損規(guī)模，大概率將與2019年持平。

雖然2019年有一定收窄，1．67億美元的研發(fā)開(kāi)支仍然是一筆巨款。這種巨額開(kāi)支主要源自GRAIL同時(shí)開(kāi)展的多項(xiàng)大隊(duì)列臨床研究，和與此相對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)整理和分析工作。

與藥品的臨床試驗(yàn)相比，GRAIL的隨訪(fǎng)間隔較長(zhǎng)，也不需要支付高額的藥品費(fèi)用，似乎比較容易控制臨床研究成本。但是GRAIL的臨床研究規(guī)模實(shí)在太大了。動(dòng)輒數(shù)萬(wàn)人的臨床研究，再加上長(zhǎng)期隨訪(fǎng)帶來(lái)的持續(xù)性開(kāi)支，在未來(lái)幾年中，即使GRAIL不再繼續(xù)開(kāi)展新的臨床研究，僅目前正在開(kāi)展的幾項(xiàng)臨床研究，就也已經(jīng)奠定了GRAIL在短期之內(nèi)保持高研發(fā)投入的基調(diào)。

但是從另一個(gè)角度上，我們也要分析GRAIL如此巨額的研發(fā)投入是否合理。

首先從策略的角度上，GRAIL首先通過(guò)CCGA研究中，對(duì)比健康人群和腫瘤患者，研發(fā)早篩產(chǎn)品算法，隨后在更大規(guī)模的前瞻性的隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證算法的準(zhǔn)確性。這一產(chǎn)品研發(fā)路徑的實(shí)現(xiàn)首先是沒(méi)有問(wèn)題的。

其次，關(guān)于隊(duì)列大小的問(wèn)題。以最大的STRIVE臨床研究為例，STRIVE納入的近10萬(wàn)參與者，全部是健康人群。GRAIL需要對(duì)這些受試者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤，并進(jìn)一步分析在隨訪(fǎng)中新發(fā)乳腺癌的參與者，才能為自己的早篩產(chǎn)品研發(fā)帶來(lái)核心價(jià)值。乳腺癌在健康人群中的發(fā)病率不到1％，即使是10萬(wàn)人的研究隊(duì)列，在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中收獲的乳腺癌患者數(shù)據(jù)，可能也就只有不到1000例。這樣的規(guī)模對(duì)于算法驗(yàn)證來(lái)說(shuō)，將將夠用。

所以并非是GRAIL托大，而是因?yàn)橐婚_(kāi)始就選擇了腫瘤早篩這條并不好走的路，相應(yīng)的大量臨床研究支出必不可少。

好在有Illumina托底，資本市場(chǎng)也一直比較認(rèn)可。GRAIL才能在如此之大的研發(fā)投入壓力下，一路走到今天。

GRAIL的部分資產(chǎn)情況

從資產(chǎn)情況上看，GRAIL目前的現(xiàn)金儲(chǔ)備還比較充裕，并且負(fù)債率處于低位。即使本次上市無(wú)果，在短期之內(nèi)也基本沒(méi)有資金短缺方面的壓力。

對(duì)于未來(lái)的規(guī)劃，GRAIL基本也還是圍繞著當(dāng)前正在進(jìn)行的業(yè)務(wù)。本次融資所得，主要將用于Galleri和DAC兩款產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程和銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)搭建，其余資金則繼續(xù)投入到正在進(jìn)行的研發(fā)項(xiàng)目中。

從招股書(shū)中披露的信息來(lái)看，GRAIL正處于商業(yè)化的關(guān)鍵時(shí)期。核心研究已經(jīng)初步完成，產(chǎn)品將于明年上市；前瞻性臨床研究逐漸開(kāi)始為產(chǎn)品研發(fā)提供有效數(shù)據(jù)。

當(dāng)初GRAIL成立時(shí)就曾掀起過(guò)一陣腫瘤早篩潮，不知道如今伴隨著GRAIL申請(qǐng)上市，腫瘤NGS早篩是否會(huì)再一次迎來(lái)熱潮？

隨著GRAIL產(chǎn)品的上市，我們?nèi)缃褚蚕雴?wèn)另外一個(gè)問(wèn)題，腫瘤NGS早篩，終于要迎來(lái)商業(yè)化了么？

作者：郝翰