2020年，在國(guó)際上是基因治療光環(huán)加持的一年，來(lái)自法籍微生物學(xué)家Emmanuelle Charpentier博士和美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士Jennifer A． Doudna博士獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，以表彰其在基因編輯方面作出的卓越貢獻(xiàn)。

這兩位女科學(xué)家共同發(fā)現(xiàn)了Cas9的切割作用和crRNA的定位作用，并將crRNA與tracrRNA可以融合成單鏈引導(dǎo)RNA（sgRNA）。這正是當(dāng)下最為熱門的CRISPR／Cas9基因編輯技術(shù)，被譽(yù)為基因技術(shù)中迄今為止最厲害的分子工具。

這里多提一句，Charpentier博士與Doudna博士此前曾與華人科學(xué)家張鋒在2014年有過(guò)關(guān)于CRISPR／Cas9的專利之爭(zhēng)，不過(guò)這場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)以張鋒博士獲勝告終；不過(guò)這次Charpentier博士與Doudna博士斬獲2020年諾獎(jiǎng)，也是學(xué)術(shù)界對(duì)其二人在基因編輯領(lǐng)域上研究成果的極大肯定。

CRISPR／Cas9只是基因編輯工具中最常使用到的一把“基因剪刀”，對(duì)于整個(gè)基因治療行業(yè)而言，只有基因編輯工具是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還有太多的技術(shù)難關(guān)需要去攻克，逐步統(tǒng)一才能形成一個(gè)完整的基因治療鏈條。

1什么是基因治療？

嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)，基因治療是指通過(guò)技術(shù)手段將正常的外源基因?qū)�入靶�?xì)胞，在正常基因的作用下，治療因基因缺陷、異常引發(fā)的疾病。這也就意味著基因治療的核心在于對(duì)疾病根源——異常DNA的本身進(jìn)行了精準(zhǔn)打擊，而打擊的方式從狹義上來(lái)說(shuō)，是通過(guò)正常外源基因的直接置換或增補(bǔ)，廣義上來(lái)說(shuō)通過(guò)外源基因在患者體內(nèi)表達(dá)的產(chǎn)物能夠治療某種疾病，也可以稱之為基因治療。

基因治療的基本流程

通過(guò)對(duì)基因治療概念的界定，我們可以發(fā)現(xiàn)，基因治療過(guò)程中有一個(gè)非常關(guān)鍵的步驟，即外源基因的導(dǎo)入。正常外源基因?qū)�入靶�?xì)胞中的方式有多種，最常見的方式是生物學(xué)方法，即病毒轉(zhuǎn)染。此外，外源基因?qū)�入還有物理法和化學(xué)法，分別通過(guò)顯微注射、DNA微細(xì)顆粒培養(yǎng)等方式實(shí)現(xiàn)，不過(guò)物理法和化學(xué)法相對(duì)生物法來(lái)說(shuō)因其導(dǎo)入效率極低，所以致使應(yīng)用并不廣泛，應(yīng)用場(chǎng)景局限。

外源基因?qū)�入靶�?xì)胞的幾種方式對(duì)比（病毒轉(zhuǎn)染對(duì)比）

前文提及的CRISPR／Cas9正是基因編輯的“明星技術(shù)”，這是狹義基因治療過(guò)程中，外源基因在已經(jīng)導(dǎo)入靶細(xì)胞后，需要將外源基因整合到靶細(xì)胞中的目標(biāo)基因上時(shí)采取的一種基因編輯手段。當(dāng)然，基因編輯手段遠(yuǎn)不止此，現(xiàn)有的基因編輯手段包括但不僅限于ZFN、TALEN、Cre／loxP以及轉(zhuǎn)座子插入等。

幾種基因編輯技術(shù)的對(duì)比

與其他的基因編輯技術(shù)不同，同源重組（HR）下的基因改造沒有借助特定的“剪刀酶”等工具，而是應(yīng)用DNA同源重組的天然特性，將兩條相似（同源）鏈之間遺傳信息進(jìn)行交換（重組），是最早期的一種基因編輯手段�？蒲腥藛T通過(guò)生產(chǎn)和分離帶有與待編輯基因組部分相似的基因組序列的DNA片段，將這些片段導(dǎo)入靶細(xì)胞，便可與靶細(xì)胞的DNA重組，以取代基因組的目標(biāo)部分。

同源重組作用下的基因編輯又被稱之為“基因打靶”或“基因靶向技術(shù)”，在細(xì)胞內(nèi)存在同源序列的情況下插入外源DNA序列，對(duì)目標(biāo)基因或基因的部分序列進(jìn)行替換、刪除。不過(guò)該技術(shù)出錯(cuò)率高、效率極低，并且目前只能在一些DNA重組頻率低的物種中進(jìn)行，例如微生物、苔蘚植物等。

除了特別的HR，轉(zhuǎn)座子作用下的基因改造以及巨型核酸酶作用下的基因改造我們也不做過(guò)多的解讀，因?yàn)檫@兩種技術(shù)在產(chǎn)業(yè)中應(yīng)用非常少。雖然這兩種技術(shù)都是依賴人體內(nèi)天然存在的作用機(jī)制以此進(jìn)行基因編輯，但是轉(zhuǎn)座子的編輯是隨機(jī)的、跳躍的，難以控制；巨型核酸酶的編輯效率極低，精準(zhǔn)度難以控制。兩項(xiàng)技術(shù)都難以滿足日益擴(kuò)大的基因功能研究的需求。

重點(diǎn)解讀一下CRISPR／Cas9、Cre／loxP以及ZFNs、TALEN這4種常見的基因編輯技術(shù)。

CRISPR／Cas9是目前應(yīng)用最廣泛的基因編輯工具，被發(fā)現(xiàn)與細(xì)菌的適應(yīng)性免疫有關(guān)，并且這種機(jī)制在細(xì)菌和古細(xì)菌中普遍存在。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是在生命的進(jìn)化史上，細(xì)菌為了避免病毒將病毒DNA整合到自己DNA序列上，衍生出的一種能夠?qū)⒉《净�因從自己的基因組上切除的特有的免疫系統(tǒng)。這種作用與真核生物中RNA干擾（RNAi）原理相似。

科學(xué)家們利用這種系統(tǒng)的作用機(jī)制，開發(fā)了CRISPR／Cas9基因編輯工具，把待編輯的細(xì)胞基因組DNA看作病毒或外源DNA，將其精確剪切；如果在此基礎(chǔ)上為細(xì)胞引入一個(gè)修復(fù)的模板質(zhì)粒（供體DNA分子），這樣細(xì)胞就會(huì)按照提供的模板在修復(fù)過(guò)程中引入片段插入或定點(diǎn)突變，這樣就可以實(shí)現(xiàn)基因的替換或者突變。

如果說(shuō)CRISPR／Cas9是“獵槍”，那么Cre／loxP就是“陷阱”�！癈re／loxP陷阱”由Cre重組酶與loxP位點(diǎn)組成。Cre重組酶是在P1噬菌體中發(fā)現(xiàn)的一種位點(diǎn)特異性的DNA重組酶；loxP同樣是來(lái)源于噬菌體P1上的一段特殊的DNA序列。

Cre重組酶能夠介導(dǎo)loxp位點(diǎn)間的序列刪除或重組：當(dāng)靶位點(diǎn)兩端兩個(gè)loxP位點(diǎn)位于同一條DNA鏈上且方向相同，Cre重組酶則介導(dǎo)loxP間的序列切除；反之，則介導(dǎo)反轉(zhuǎn)；如果兩個(gè)loxP位點(diǎn)位于不同的DNA鏈或染色體上，Cre重組酶介導(dǎo)兩條DNA鏈發(fā)生交換或染色體易位。

與CRISPR／Cas9和Cre／loxP系統(tǒng)不同，ZFNs和TALEN的基因編輯則更加簡(jiǎn)單直接。我們可以直接將其理解為“基因剪刀”——可以切割特定DNA序列的限制酶，這些經(jīng)過(guò)人工改造后的核酸酶／限制酶，可以定向切割特定位點(diǎn)的靶向序列，并配合DNA修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)過(guò)程中產(chǎn)生的隨機(jī)突變或定制的序列，從而實(shí)現(xiàn)基因定點(diǎn)改造。

值得一提的是，并非由基因編輯參與的藥物治療就能稱之為基因治療，業(yè)界也有大多企業(yè)通過(guò)基因編輯手段獲得工程藥物，并將其療法稱之為基因治療，這其實(shí)是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼f(shuō)法。

2基因治療的熱門載體：AAV病毒

從歷史上看，人類對(duì)基因治療疾病的探索可以追溯到1962年，Szybalski等人初次發(fā)現(xiàn)Ca2﹢有刺激DNA轉(zhuǎn)入細(xì)胞的作用，為后來(lái)科學(xué)家們?nèi)斯まD(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)埋下了伏筆。

學(xué)術(shù)界公認(rèn)的首次基因治療是在1973年，美國(guó)科學(xué)家在德國(guó)通過(guò)病毒注入的方式，嘗試使患者體內(nèi)缺乏的酶恢復(fù)到正常水平，最終結(jié)果雖無(wú)療效也無(wú)副作用。

經(jīng)過(guò)近50年的發(fā)展，人類在基因治療上已經(jīng)邁出了這個(gè)“大跨步”。

從FDA的官網(wǎng)披露信息可以看到，在“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品”一欄已經(jīng)有18款產(chǎn)品獲批，不過(guò)稍加篩選就可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)都是基于HPC臍帶血的細(xì)胞移植產(chǎn)品。直到2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)基因療法，由諾華自主研發(fā)的Kymriah獲得批準(zhǔn)治療急性淋巴細(xì)胞白血病。

隨后在同年8月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了Kite Pharma的Yescarta用于治療大B細(xì)胞淋巴瘤；年底，Spark Therapeutics自主研發(fā)的Luxturna又獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療遺傳性規(guī)網(wǎng)膜病變。

不過(guò)一直存在爭(zhēng)議的是，學(xué)術(shù)界一些人認(rèn)為Spark Therapeutics的Luxturna基因療法才能算作真正意義的基因治療，Kymriah與Yescarta屬于細(xì)胞治療。

在FDA官網(wǎng)，Kymriah與Yescarta被定義為“基于細(xì)胞的基因療法”，追溯到基因治療的概念，Kymriah與Yescarta都是通過(guò)基因改造（添加新基因）后，使其靶細(xì)胞獲得特定蛋白質(zhì)，回輸回患者體內(nèi)后，該蛋白質(zhì)指導(dǎo)T細(xì)胞靶向并殺死具有特定抗原的癌細(xì)胞，達(dá)到治療的效果，這屬于廣義上的基因治療（外源基因在患者體內(nèi)表達(dá)的產(chǎn)物能夠治療某種疾病）。如此看來(lái)，CAR－T細(xì)胞療法的底層邏輯其實(shí)就是借鑒了基因治療手段。

與Kymriah與Yescarta不同，Luxturna被認(rèn)為是基因療法（狹義）是實(shí)至名歸的，Luxturna是以腺相關(guān)病毒（AVV）為載體的基因療法，能夠?qū)⒄�常�?fù)制的RPE65基因直接遞送到病變視網(wǎng)膜細(xì)胞處發(fā)揮作用，基因表達(dá)后的蛋白質(zhì)能夠?qū)⒐廪D(zhuǎn)換為視網(wǎng)膜中的電信號(hào)，從而恢復(fù)患者的視力。

隨即，2017年被譽(yù)為了基因治療的元年。到了2019年5月，F(xiàn)DA再批準(zhǔn)了一款基于AVV病毒載體的基因療法——諾華研發(fā)的Zolgensma，用于治療兩歲以下脊髓性肌萎縮癥兒童。該款藥物上市僅4個(gè)月便到達(dá)1．6億美元銷售額。由此可見，在基因治療賽道中，AAV病毒是最先實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的病毒載體。

AAV病毒是一種約26nm大小的無(wú)包膜病毒，其衣殼具有二十面體構(gòu)型，屬于細(xì)小病毒科依賴病毒屬，它的生產(chǎn)需要與輔助病毒（腺病毒或皰疹病毒）進(jìn)行共感染以便復(fù)制。與其他病毒載體如腺病毒相比，AAV由于其安全性好、宿主細(xì)胞范圍廣、免疫源性低，在體內(nèi)表達(dá)外源基因時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，被公認(rèn)為應(yīng)用最廣、前景最大的基因治療載體。

除了AAV病毒，在臨床上還在應(yīng)用的病毒載體包括有腺病毒（AdV）、慢病毒（LV）以及逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV）。

幾類病毒載體的對(duì)比

3國(guó)內(nèi)的基因治療行業(yè)：處于早期探索階段，資本關(guān)注度不減

從基因治療的概念來(lái)看，國(guó)內(nèi)從事基因治療的企業(yè)屈指可數(shù)，甚至提供基因治療相關(guān)外包服務(wù)的CRO企業(yè)都與基因治療企業(yè)數(shù)量相當(dāng)�；�因治療是一個(gè)高壁壘且高風(fēng)險(xiǎn)的賽道，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還未成熟的階段，從事基因治療相關(guān)CRO服務(wù)一定程度上可以降低企業(yè)直接運(yùn)營(yíng)研發(fā)基因療法的風(fēng)險(xiǎn)。

動(dòng)脈網(wǎng)簡(jiǎn)單盤點(diǎn)了國(guó)內(nèi)目前涉及到基因治療相關(guān)業(yè)務(wù)的企業(yè)，并對(duì)其進(jìn)行了簡(jiǎn)單的歸類和分析。（注：紅色字體公司是否為基因治療企業(yè)存在爭(zhēng)議）

國(guó)內(nèi)從事基因治療行業(yè)的部分公司

（注：數(shù)據(jù)來(lái)自動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)有誤或未收錄的企業(yè)歡迎聯(lián)系動(dòng)脈網(wǎng)，共同研討）

我們對(duì)國(guó)內(nèi)基因治療相關(guān)企業(yè)從成立時(shí)間、所處輪次兩個(gè)維度進(jìn)行了簡(jiǎn)單的分類，可以看到中國(guó)的基因治療企業(yè)成立時(shí)間基本集中在2018年和2019年，融資輪次（未披露不統(tǒng)計(jì)）也以A輪和天使輪為最多，可以反映出中國(guó)的基因治療產(chǎn)業(yè)基本還處于早期階段，初創(chuàng)企業(yè)是國(guó)內(nèi)基因治療賽道的主力軍。

國(guó)內(nèi)基因治療相關(guān)企業(yè)成立時(shí)間與所處輪次分布

這不同于細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)國(guó)內(nèi)外齊頭并進(jìn)的局面，在基因治療產(chǎn)業(yè)上，國(guó)內(nèi)與歐美還是存在著巨大的差距。從細(xì)胞治療到基因治療，國(guó)內(nèi)為何沒能復(fù)刻這樣的成功呢？動(dòng)脈網(wǎng)專訪了基因編輯行業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)輝大基因的創(chuàng)始人楊輝博士，他向我們解釋了其中緣由。

其一、基因治療的技術(shù)壁壘比細(xì)胞治療更高。雖然基因治療藥物有近30年的開發(fā)歷史，但由于2001年的“費(fèi)城兒童醫(yī)院”事件，導(dǎo)致人們對(duì)基因治療并不看好甚至一度被美國(guó)FDA停止實(shí)驗(yàn)。直到2017年，Spark Therapeutics公司的基因治療獲批，國(guó)內(nèi)外的資本才開始看見基因治療的可行性；而基因編輯技術(shù)的潛力也在2019年CRISPR Therapeutics的臨床試驗(yàn)后被大家看見，國(guó)內(nèi)也因此開始涌入大量了從事基因治療的公司。

其二、相較于最初孵化細(xì)胞治療時(shí)“肥沃”的土壤，國(guó)內(nèi)目前基因治療產(chǎn)業(yè)的技術(shù)行業(yè)生態(tài)土壤還是非�！柏汃ぁ钡�。中國(guó)的細(xì)胞治療是在干細(xì)胞技術(shù)已經(jīng)發(fā)展成熟的孵化而來(lái)，這時(shí)國(guó)外的細(xì)胞治療技術(shù)基本也是同時(shí)發(fā)展起來(lái)的。但在基因治療上，目前國(guó)內(nèi)缺少這樣的支持。

除了成立時(shí)間和所處輪次上，我們從表格中還可以發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)基因治療產(chǎn)業(yè)的另一個(gè)特征，相關(guān)CRO企業(yè)眾多，在統(tǒng)計(jì)的31家基因治療相關(guān)企業(yè)中，有11家為基因治療CRO，CRO中又以提供病毒載體研發(fā)服務(wù)的為最多。

基因治療企業(yè)屬性分類

這樣的一種行業(yè)分布正是國(guó)內(nèi)基因治療產(chǎn)業(yè)處于早期階段的真實(shí)寫照，在基因治療技術(shù)在國(guó)內(nèi)還未成熟的情況下，目前大部分資源都投入在生產(chǎn)和CRO服務(wù)上。未來(lái)國(guó)內(nèi)一旦有基因療法獲批上市，CRO在擴(kuò)大基因治療業(yè)務(wù)的同時(shí)，不排除會(huì)自主搭建基因治療臨床管線的可能。

“之所以CRO公司更多的去選擇做病毒載體的研發(fā)服務(wù)，是因?yàn)橐?guī)�；�工業(yè)級(jí)別病毒載體包裝生產(chǎn)是限制中國(guó)基因治療的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程重要因素。”輝大基因楊輝博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，“國(guó)內(nèi)從事AAV等病毒的工藝開發(fā)CDMO公司發(fā)展的比較晚，在人才和技術(shù)的積累上遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及國(guó)際水平，很難滿足從研發(fā)到落地工業(yè)級(jí)別的生產(chǎn)需要，只有病毒工藝開發(fā)成熟后，市場(chǎng)上基因編輯技術(shù)的開發(fā)才能更快的推進(jìn)，基因治療的管線的也才能更快的落地。”

國(guó)內(nèi)基因治療行業(yè)想要趕超歐美是有一定難度的，如果想要擺脫永遠(yuǎn)“Follow”的局面，并且在未來(lái)商業(yè)化時(shí)候繞開歐美DNA編輯工具專利的限制。楊輝教授建議道，國(guó)內(nèi)基因治療行業(yè)可以從底層的“遞送技術(shù)”和“編輯工具”兩個(gè)層面進(jìn)行彎道超車。因?yàn)閷?duì)于DNA編輯技術(shù)，我們無(wú)法繞過(guò)國(guó)外專利技術(shù)保護(hù)，企業(yè)再去改造，未來(lái)還是會(huì)受到IP的限制。因此，可以看見目前的基因治療替代療法，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新的門檻變得非常高，趕超歐美的機(jī)會(huì)也變得更少。

4疫情之下基因治療國(guó)際賽道熱度不減，國(guó)內(nèi)賽道涌入16億資金

2020年是醫(yī)療產(chǎn)業(yè)特殊的一年，新冠疫情刺激了與COVID－19相關(guān)的醫(yī)療檢測(cè)、護(hù)理業(yè)務(wù)得到了爆發(fā)式的增長(zhǎng)，但對(duì)于非COVID－19相關(guān)護(hù)理的周邊醫(yī)療產(chǎn)業(yè)卻遭受了巨大的沖擊。根據(jù)ResearchAndMarkets的《基因治療－全球市場(chǎng)軌跡與分析》報(bào)告統(tǒng)計(jì)，2020年全球基因治療市場(chǎng)萎縮了13．6％。

在這樣的“酷暑嚴(yán)寒”之下，也有基因治療企業(yè)砥礪前行，在寂靜的2020年傳來(lái)聲聲捷報(bào)。

2020年國(guó)內(nèi)基因治療行業(yè)的融資情況（數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)）

從今年基因治療賽道的融資情況來(lái)看，和元生物的表現(xiàn)異常突出，分別在2020年的7月7日和9月23日完成了約2億元的pre－C輪和超3億元的C輪融資，融資輪次和融資金額在業(yè)內(nèi)名列前茅。

和元生物是一家成立于2013年的細(xì)胞及基因治療CDMO企業(yè)，公司以基因治療重組病毒研發(fā)及生產(chǎn)為核心業(yè)務(wù)，專注為生物醫(yī)藥領(lǐng)域提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)。目前，該公司旗下?lián)碛猩�命科學(xué)基礎(chǔ)研究服務(wù)、基因治療藥物孵化、臨床級(jí)重組病毒產(chǎn)業(yè)化制備三大業(yè)務(wù)版塊。在基因治療領(lǐng)域里，該公司主要能夠提供病毒載體研發(fā)服務(wù)等技術(shù)支持。

“今年以來(lái)，國(guó)內(nèi)狹義的基因治療賽道（不包括溶瘤病毒／RNAi等）上已有10余起融資事件，可見資本關(guān)注度非常高，布局賽道意圖明顯。甚至，部分基因治療企業(yè)已經(jīng)出現(xiàn)了較高估值。”青桐資本投資總監(jiān)周毅慧告訴動(dòng)脈網(wǎng)，“我們?cè)陧?xiàng)目推進(jìn)的過(guò)程中，明顯感受到了基因治賽道的熱度，企業(yè)對(duì)投資人基本上是‘供不應(yīng)求’、應(yīng)接不暇，企業(yè)對(duì)于融資的時(shí)間節(jié)奏也在不斷縮緊�！�

“預(yù)計(jì)明年，資本對(duì)基因治療的關(guān)注會(huì)延續(xù)今年的熱度。青桐資本也持續(xù)看好該賽道，我們期待賽道內(nèi)的企業(yè)能有良好的推進(jìn)發(fā)展�！鼻嗤┵Y本投資總監(jiān)周毅慧總結(jié)道。目前，中國(guó)大多數(shù)基因治療企業(yè)的管線項(xiàng)目仍處于研究者發(fā)起的臨床／臨床試驗(yàn)早期階段，產(chǎn)品獲批上市仍然需要較長(zhǎng)時(shí)間。

而反觀國(guó)外，歐美基因治療公司臨床進(jìn)展較快，僅在今年就有10家公司陸續(xù)發(fā)布了旗下基因治療管線的最新進(jìn)展。

2020年國(guó)際基因治療行業(yè)臨床管線最新進(jìn)展（數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)）

2020年1月，Abeona Therapeutics宣布獲IRB批準(zhǔn)，啟動(dòng)基因療法EB－101管線的III期VIITAL試驗(yàn)，以治療隱性遺傳性營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（RDEB）。

2020年2月，基因治療公司Asklepios BioPharmaceutical宣布旗下管線NAN－101臨床Ⅰ期首位患者已接受治療。NAN－101是一種基因療法，旨在激活蛋白磷酸酶抑制劑1（I－1c）來(lái)抑制蛋白磷酸酶1（PP1）的活性，從而治療充血性心衰（CHF）。

2020年3月，Editas Medicine和Allergan聯(lián)合宣布，名為Brilliance的1／2期臨床試驗(yàn)已完成首例患者給藥。這是基于CRISPR基因編輯技術(shù)的AGN－151587（EDIT－101）管線，用以治療Leber先天性黑朦10（LCA10）患者。

同月，輝瑞旗下基因治療管線PF－06939926宣布進(jìn)入臨床Ⅲ期，以治療療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病，該管線是一種利用腺相關(guān)病毒血清型9（AAV9）作為載體的基因替換治療。

2020年7月，Spark Therapeutics公司公布了旗下在研基因療法SPK－8011在治療血友病A的1／2期臨床試驗(yàn)中的最新數(shù)據(jù)，在12例接受3種不同劑量基因療法治療的患者中，隨訪2－3．3年之后，患者年出血率（ABR）降低91％，凝血因子VIII輸注量降低96％，患者的凝血因子VIII表達(dá)穩(wěn)定持久。

2020年8月，基因治療公司Adverum Biotechnologies自主研發(fā)的玻璃體腔內(nèi)注射（IVT）基因療法ADVM－022迎來(lái)了喜訊，其治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet－AMD）Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在需要頻繁注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的患者中，經(jīng)過(guò)低劑量和高劑量ADVM－022單次治療大幅降低了年化抗VEGF注射頻率。

同月，美國(guó)生物技術(shù)公司 American Gene Technologies宣布獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)，可以開始一項(xiàng)名為AGT103－T細(xì)胞產(chǎn)品的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，目的是通過(guò)基因療法來(lái)消除艾滋病感染者體內(nèi)的HIV病毒。

2020年10月，Intellia Therapeutics宣布，MHRA授權(quán)該公司啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)，將評(píng)估其基因編輯療法NTLA－2001在治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性合并多發(fā)性神經(jīng)病（hATTR－PN）的效果和安全性。

2020年11月，基因治療公司uniQure公布了AMT－061治療B型血友病患者的關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示給藥后AMT－061的耐受性良好，無(wú)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，72％的患者（39／54）報(bào)告沒有出血事件，F(xiàn)IX替代療法的年平均使用量下降了96％。AMT－061是一款基于腺相關(guān)病毒5（AAV－5）的基因療法，單次給藥可使因子IX（FIX）持續(xù)增加到功能治療水平。

在基因治療新藥上市方面，今年11月，GenSight Biologics公司旗下基因藥物L(fēng)umevoq在歐盟的上市申請(qǐng)得到受理，已經(jīng)進(jìn)入了審查程序，相信不久將會(huì)迎來(lái)好消息。

此外，去年在美國(guó)上市的諾華基因療法Zolgensma今年也獲得EMA及日本厚生勞動(dòng)省的上市批準(zhǔn)，以治療2歲以下的脊髓性肌萎縮癥（SMA）兒童患者，正式步入日本SMA市場(chǎng)。

同樣，隨著基因治療熱度的不斷提升，一些大型跨國(guó)藥企也開始通過(guò)收購(gòu)等方式把基因治療納入自己的管線布局當(dāng)中。

2020年國(guó)際基因治療行業(yè)收購(gòu)／合作最新進(jìn)展（數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)）

2020年1月，日本藥企住友制藥（Sumitomo Dainippon Pharma）以30億美元完成了對(duì)瑞士創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司Roivant Sciences旗下五家Vant公司的收購(gòu)，獲得了基因治療公司Spirovant Sciences旗下兩款基因療法SPIRO－2101和SPIRO－2102管線。

2020年2月，基因治療公司Genprex宣布與匹茲堡大學(xué)達(dá)成一項(xiàng)糖尿病基因治療的獨(dú)家許可協(xié)議，將對(duì)胰腺細(xì)胞進(jìn)行重新編程，以恢復(fù)其補(bǔ)充胰島素的功能，從而治療1型和2型糖尿病。

2020年3月，Biogen以約8億美元的現(xiàn)金收購(gòu)眼科基因治療公司Nightstar Therapeutics，獲得了眼科基因療法資產(chǎn)NSR－REP1（timrepigine emparvovec）和NSR－RPGR。NSR－RPGR由含有密碼子優(yōu)化的人RPGR的AAV8載體（AAV8－coRPGR）組成。

同月， Abcam宣布對(duì)Applied StemCell用于生命科學(xué)研究和診斷市場(chǎng)的基因編輯平臺(tái)和腫瘤產(chǎn)品組合進(jìn)行資產(chǎn)收購(gòu)。Applied StemCell是編輯細(xì)胞系市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者，致力于將基因組編輯技術(shù)發(fā)展為新型療法，以促進(jìn)藥物開發(fā)。

2020年4月，索元生物收購(gòu)基因治療公司Tocagen旗下的基因治療平臺(tái)（逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制載體平臺(tái)，RRV）及所有相關(guān)產(chǎn)品管線的全球權(quán)益（僅一個(gè)產(chǎn)品大中華區(qū)權(quán)益除外）。

同月，日本藥企第一三共（Daiichi Sankyo）宣布與Ultragenyx制藥公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，以非獨(dú)家使用Ultragenyx的專有腺相關(guān)基于病毒（AAV）的基因治療制造技術(shù)。第一三共將預(yù)付Ultragenyx 1．25億美元，并在成功轉(zhuǎn)讓和銷售由該公司制造的產(chǎn)品時(shí)額外支付2500萬(wàn)美元。

2020年7月，Biogen和哈佛大學(xué)的馬薩諸塞州眼耳醫(yī)院簽署了一項(xiàng)專利協(xié)議，將開發(fā)治療PRPF31基因突變導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜變性的藥物。

2020年10月，拜耳（Bayer）宣布40億美元收購(gòu)美國(guó)生物制藥公司Asklepios BioPharmaceutical，獲得AskBio基因治療平臺(tái)的全部權(quán)利，AskBio加入拜耳新興的細(xì)胞和基因療法業(yè)務(wù)。

同月，諾華宣布以2．8億美元的總價(jià)收購(gòu)美國(guó)基因治療公司Vedere Bio，以擴(kuò)大諾華在基因和細(xì)胞療法領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，獲得Vedere Bio公司全套的眼科疾病基因治療平臺(tái)。

2020年11月，優(yōu)時(shí)比（UCB）公司宣布收購(gòu)開發(fā)變革性基因療法的初創(chuàng)公司Handl Therapeutics。同時(shí)，與臨床階段基因療法開發(fā)公司Lacerta Therapeutics達(dá)成新的合作協(xié)議。新的收購(gòu)和合作將迅速加快優(yōu)時(shí)比在基因療法方面的研發(fā)進(jìn)度。

2020年12月，強(qiáng)生旗下子公司楊森制藥收購(gòu)了Hemera生物科學(xué)公司的HMR59基因療法的專利權(quán)。HMR59是一次性的門診眼球玻璃體內(nèi)注射療法，可用于治療黃斑變性的地圖樣萎縮患者。

同月，禮來(lái)公司宣布以約10．4億美元的價(jià)格收購(gòu)基因治療公司Prevail Therapeutics，該公司致力于為神經(jīng)退行性疾病患者開發(fā)基于腺相關(guān)病毒9（AAV9）載體的基因療法。此次收購(gòu)將為禮來(lái)增設(shè)基因治療臨床管線，拓寬其在治療遺傳性神經(jīng)退行性疾病的布局。

除了產(chǎn)業(yè)方面，今年科學(xué)家們對(duì)基因治療前沿技術(shù)的科研熱情持續(xù)不減，在今年利用基因編輯技術(shù)對(duì)抗艾滋病、癌癥、肥胖、眼病等疾病的科研進(jìn)展喜報(bào)不斷，無(wú)論是發(fā)現(xiàn)的編輯SIV對(duì)抗免疫缺陷病（HIV）初顯成效，還是利用CRISPR／Cas9系統(tǒng)在體內(nèi)成功剪斷癌細(xì)胞DNA，科學(xué)家們?cè)诨�因編輯技術(shù)上的每一步小進(jìn)展，終將匯聚成人類在基因治療上的大跨步。

特別鳴謝

輝大基因創(chuàng)始人楊輝博士

青桐資本投資總監(jiān)周毅慧

參考資料

《細(xì)胞轉(zhuǎn)染方法比較》德泰生物

《Methods， Principles and Application of Gene Editing》Hans Journal of Biomedicine

作者：王嬋