提到基因療法，藍(lán)鳥(niǎo)生物是繞不開(kāi)的一個(gè)存在。

1992年，兩位麻省理工學(xué)院的研究人員創(chuàng)立了藍(lán)鳥(niǎo)生物的前身Genetix Pharmaceuticals。經(jīng)過(guò)近20年的堅(jiān)持，藍(lán)鳥(niǎo)生物在基因療法的努力方顯成效。

2010年，《nature》發(fā)布了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，在藍(lán)鳥(niǎo)生物L(fēng)entiglobin基因療法的臨床試驗(yàn)中，一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脫輸血治療。

要知道，此前對(duì)于地中海貧血患者只有終身輸血這一治療方案，而藍(lán)鳥(niǎo)生物則為地中海貧血患者帶來(lái)新的希望。

藍(lán)鳥(niǎo)生物也由此一戰(zhàn)成名，獲得了眾多投資人的青睞。2013年6月，藍(lán)鳥(niǎo)生物登陸納斯達(dá)克。

此后，藍(lán)鳥(niǎo)生物一路向上，不僅收獲了眾多榮譽(yù)，2017年被評(píng)為全球最聰明的50家公司之一，2018年被評(píng)為最有可能被收購(gòu)的十大并購(gòu)標(biāo)的之一；公司股價(jià)更是水漲船高，2018年時(shí)市值最高曾逼近300億美金。

然而，命運(yùn)總是充滿波折與意想不到。2020年，藍(lán)鳥(niǎo)生物首款基因療法產(chǎn)品獲批，這本該是其高光時(shí)刻的開(kāi)始，沒(méi)想到卻成了其過(guò)山車式命運(yùn)的最高點(diǎn)。自此之后，藍(lán)鳥(niǎo)生物的一路向下，如今市值已不足1億美金。

更糟糕的是，當(dāng)前公司負(fù)面不斷，產(chǎn)品安全性問(wèn)題爭(zhēng)議持續(xù)，藍(lán)鳥(niǎo)生物的處境變得越來(lái)越危險(xiǎn)……

/ 01 / 7名患者患癌風(fēng)波

日前，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究，讓藍(lán)鳥(niǎo)生物陷入了風(fēng)波。

該研究是針對(duì)基因療法Skysona治療腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良2-3期研究（ALD-102和 ALD-104）和一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨訪研究（LTF-304）數(shù)據(jù)。

結(jié)果不容樂(lè)觀：67名兒童患者中，7 名接受Skysona治療的兒童患上了血癌。6例被診斷為骨髓增生異常綜合征（MDS），在Skysona治療后 14 至 92 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)；另一名患者在57個(gè)月時(shí)被診斷出患有急性髓性白血�。ˋML）。

目前，6 例MDS患者接受了干細(xì)胞移植治療，1 例患者因移植物抗宿主病而死亡。AML患者仍然活著，并且對(duì)移植表現(xiàn)出良好的反應(yīng)。

導(dǎo)致7名兒童患癌的根源，是Skysona。

Skysona作為一種基因療法，通過(guò)將ABCD1基因的功能性拷貝遞送到患者的造血干細(xì)胞中來(lái)發(fā)揮作用，從而促進(jìn)能夠表達(dá)功能性ALDP蛋白的成熟單核細(xì)胞的產(chǎn)生。

但其存在風(fēng)險(xiǎn)，Skysona療法中的慢病毒載體整合到原癌基因中，會(huì)誘發(fā)血液瘤。Skysona的標(biāo)簽上帶有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的黑框警告，包括MDS等“危及生命的病例”。

而上述7 名接受Skysona 治療的兒童患上了血癌，大致原因也是如此。據(jù)研究人員稱，新出現(xiàn)的血癌與與癌癥相關(guān)基因中的克隆向量插入有關(guān)，同時(shí)也與某些感興趣位點(diǎn)的體細(xì)胞突變累積有關(guān)，包括KRAS、WT1和CDKN2A基因中的突變。

雖然患癌風(fēng)波將會(huì)如何影響藍(lán)鳥(niǎo)還不得而知，但這無(wú)疑再次為我們敲響了安全性警鐘。

/ 02 / 安全、安全、安全

安全問(wèn)題一直是懸在基因療法之上的達(dá)摩克里斯之劍。

1999年，一名18歲少年在接受腺病毒基因療法后發(fā)生嚴(yán)重免疫反應(yīng)死亡，這是第一例因基因療法而死亡的患者。

這一事件，也使得FDA收緊了對(duì)于基因療法的臨床審批，基因療法因此沉寂了十余年之久。

直到2017年12月，美國(guó)首個(gè)基因療法獲批上市，由Spark Therapeutics開(kāi)發(fā)的Luxturna基因療法，用于治療眼科疾病�；�因療法得以再度活躍。

不過(guò)，安全問(wèn)題并未隨著基因療法獲批上市而消失。相反，安全問(wèn)題如同一顆定時(shí)炸彈，仍然威脅著基因療法的發(fā)展。

2021年2月，藍(lán)鳥(niǎo)基因療法bb1111對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血患者的1/2期臨床試驗(yàn)中，產(chǎn)生了兩個(gè)疑似血液腫瘤病例 ，一位受試者被診斷為急性髓性白血病，另一名患者發(fā)生了骨髓增生異常綜合征。

因?yàn)榭赡艽嬖诘闹掳╋L(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA叫停了藍(lán)鳥(niǎo)生物bb1111的臨床試驗(yàn)。

與此同時(shí)，已經(jīng)在歐洲獲批上市的Zynteglo，因?yàn)榕c其使用了相同的慢病毒粒載體，存在潛在的安全問(wèn)題，也被藍(lán)鳥(niǎo)生物暫停銷售。

經(jīng)過(guò)5個(gè)月的評(píng)判，最終證明治療收益大于風(fēng)險(xiǎn)，Zynteglo得以重新開(kāi)始銷售，而bb1111臨床試驗(yàn)也得以重啟。

但就在半年后，bb1111的臨床試驗(yàn)再次遇到問(wèn)題。

2021年，一名青少年患者在接受bb1111 治療后出現(xiàn)了持續(xù)性非輸血依賴性貧血，18歲以下鐮狀細(xì)胞病患者的臨床研究進(jìn)被部分?jǐn)R置。

雖然相比30年前，基因療法的安全性有了很大的提升，但目前基因療法仍然難言徹底安全，而這也絕非藍(lán)鳥(niǎo)生物一家之憂。

2020年8月，被安斯泰來(lái)30億美元收購(gòu)的基因療法公司Audentes，其核心產(chǎn)品AT132在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了三位患者死亡。

2020年10月，一名患者在接受Lysogene AAV基因治療后去世。

如今，Skysona的致癌風(fēng)波再次發(fā)酵，告訴我們基因療法的發(fā)展仍然如履薄冰，一不小心就會(huì)因?yàn)榘踩珕?wèn)題再次墜入深淵。

/ 03 / 總結(jié)

當(dāng)然，盡管藍(lán)鳥(niǎo)生物這一基因療法的先驅(qū)墜落，但這并不會(huì)影響基因療法仍將持續(xù)向上的事實(shí)。

僅放眼國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，隨著資金的涌入，也已經(jīng)出現(xiàn)了一批基因療法的新興玩家，如博雅輯因、合生基因、紐福斯、中因科技等。

其中，紐福斯的AAV基因治療藥物NR082和中因科技的基因治療藥物ZVS101e，都獲得了FDA的孤兒藥認(rèn)證。

不過(guò)，對(duì)于國(guó)內(nèi)玩家來(lái)說(shuō)，藍(lán)鳥(niǎo)生物的經(jīng)歷在前，安全問(wèn)題同樣也是部分國(guó)內(nèi)玩家，需要面臨的挑戰(zhàn)。

藍(lán)鳥(niǎo)生物從風(fēng)光無(wú)限到無(wú)奈墜落，也不過(guò)三年多的光景。這背后，也映射了市場(chǎng)對(duì)于基因療法的態(tài)度變化，從未知的擔(dān)心，再到充滿期待的追捧，再到如今歸于平靜。

不少人已經(jīng)意識(shí)到，雖然長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，基因療法仍然具有無(wú)限的潛力、廣闊的發(fā)展空間，但是短期來(lái)看，基因療法針對(duì)適應(yīng)癥多為罕見(jiàn)病，仍屬于一個(gè)小眾治療手段。

基因療法中像Zolgensma一樣的只是少數(shù)，大多數(shù)都如同藍(lán)鳥(niǎo)生物一樣，深陷虧損的泥潭之中。

從全球視角來(lái)看，基因療法的安全性和商業(yè)化問(wèn)題仍然還未完全找到答案。而在這之前，基因療法仍是一個(gè)充滿無(wú)限可能但又危險(xiǎn)重重的地方。

       原文標(biāo)題 : 基因療法第一網(wǎng)紅，翻盤(pán)越來(lái)越難了