近日，基因編輯公司Metagenomi宣布完成A＋輪融資，將A輪融資總額從2020年11月的6500萬美元提升至7500萬美元。Metagenomi表示此次融資資金將用于公司團(tuán)隊(duì)的擴(kuò)張和治療管線產(chǎn)品的開發(fā)。

Metagenomi的科學(xué)主要基于宏基因組學(xué)，它從自然界微生物環(huán)境中篩選出數(shù)千個(gè)基因組，并以此構(gòu)建了一套基于 CRISPR 的基因編輯工具。它獨(dú)特的基因編輯功能迅速鑒定新型核酸酶。Metagenomi希望通過這個(gè)擴(kuò)展的基因編輯工具來開發(fā)一種全新的治療方法，幫助目前無法治愈基因疾病的患者。

Metagenomi的誕生是源于兩位宏基因組學(xué)的大拿

2018年，Metagenomi在美國(guó)加利福尼亞州埃默里維爾正式成立。它由加州大學(xué)伯克利分校的首席宏基因組研究人員Brian Thomas和Jillian Banfield共同創(chuàng)立。

Thomas畢業(yè)于堪薩斯大學(xué)，在那里他取得了細(xì)胞和分子生物學(xué)學(xué)士學(xué)位以及生物化學(xué)博士學(xué)位。后來，在Norman Pace的指導(dǎo)下，Thomas又在加州大學(xué)伯克利分校完成了他的博士后研究。

畢業(yè)后，Thomas選擇留在伯克利工作，這一待就是20年。或許Thomas也沒有想到，他與伯克利會(huì)結(jié)下如此深厚的緣分。剛開始的幾年，Thomas的工作主要是與加州大學(xué)商學(xué)院的教授們一起研究和開發(fā)生物信息學(xué)軟件。

2007年，Thomas加入了Jillian Banfield的實(shí)驗(yàn)室。在這里，Thomas的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)為在外部細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)新的CRISPR酶。經(jīng)過多年的考察研究，Thomas和Banfield一起開發(fā)了一個(gè)強(qiáng)大的尖端系統(tǒng)，他們利用生物信息學(xué)和大數(shù)據(jù)分析來了解環(huán)境中的微生物。

Banfield是一位杰出的科學(xué)家。她出生于澳大利亞，是美國(guó)和澳大利亞科學(xué)院院士，也是英國(guó)皇家學(xué)會(huì)院士。目前Banfield在加州大學(xué)伯克利分校的地球科學(xué)、生態(tài)系統(tǒng)科學(xué)、材料科學(xué)與工程系任職。她的主要研究方向?yàn)槲⑸�物生態(tài)、宏觀基因組學(xué)。

為什么會(huì)說Banfield杰出呢？Banfield曾獲得了由聯(lián)合國(guó)教科文組織頒發(fā)的2011年度世界杰出女科學(xué)家成就獎(jiǎng)。這一獎(jiǎng)項(xiàng)每年僅授予5位女科學(xué)家。它是世界上唯一一個(gè)在全球范圍內(nèi)獎(jiǎng)勵(lì)科學(xué)女性的項(xiàng)目，有“女性諾貝爾獎(jiǎng)”之稱。

Thomas和Banfield每年會(huì)帶領(lǐng)20～30名研究生和博士生在地球上不同的地方取樣，比如酸性礦井排水、沉積物、土壤、水和人類等。這些年他們?cè)诤昊�因組學(xué)或微生物組學(xué)領(lǐng)域發(fā)表了100多篇論文。

對(duì)于Metagenomi，Thomas表示，他的目標(biāo)是大規(guī)模的應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)來挖掘微生物基因組，尋找到能夠用于基因治療的新核酸酶�，F(xiàn)目前，Metagenomi已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了成百上千個(gè)潛在的酶。

雖然到目前為止，官方并未透露他們目前研究的進(jìn)展成果究竟如何。但Thomas表示：＂Metagenomi擁有的酶在編輯效率方面是優(yōu)于當(dāng)前系統(tǒng)的。Metagenomi的編輯效率超過 90％，有時(shí)甚至超過 95％�！�

Thomas還說，“對(duì)于這一點(diǎn)，主要?dú)w功于宏基因組學(xué)�！�

當(dāng)我們談到Metagenomi，談到Thomas，永遠(yuǎn)繞不開基因編輯和宏基因組學(xué)。那么，基因編輯究竟是什么？宏基因組學(xué)又是什么？

基因編輯：憑一把“分子剪刀”定點(diǎn)剪輯所有基因組

基因編輯是一種新興的能對(duì)生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的一種基因工程技術(shù)。這是是一種改變游戲規(guī)則的技術(shù)。如果成功，科學(xué)家們可以快速輕松地編輯任何基因組。

早期的基因工程技術(shù)只能將外源或內(nèi)源遺傳物質(zhì)隨機(jī)插入宿主基因組，基因編輯則能夠憑借一把“分子剪刀”定點(diǎn)的對(duì)基因組進(jìn)行編輯�！胺肿蛹舻丁本褪墙�(jīng)過基因工程改造的核酸酶。

基因編輯的關(guān)鍵是在基因組內(nèi)特定位點(diǎn)創(chuàng)建雙鏈斷裂（DSB）。為了更好的創(chuàng)建特定位點(diǎn)的DSB，人們對(duì)四種不同類型的核酸酶（巨型核酸酶、ZFNs、TALEN、CRISPR ／ Cas系統(tǒng)）進(jìn)行了生物工程改造。

其中，ZFN、TALEN和巨型核酸酶被Nature Methods選為2011年度方法。CRISPR／Cas系統(tǒng)則被科學(xué)界認(rèn)為是2015年度的最佳突破 。在CRISPR／Cas系統(tǒng)中，CRISPR／Cas9系統(tǒng)是目前研究最廣泛、技術(shù)最成熟的一種類別。它也是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具潛力的基因編輯工具。

CRISPR／Cas9具有精確、廉價(jià)、易于使用等特點(diǎn)，但它也不是完美無缺的一種技術(shù)。CRISPR／Cas9存在一定的局限性，比如脫靶、染色體易位、免疫原性等問題。Metagenomi的存在就是想要解決這些問題。

Metagenomi的技術(shù)可以用4點(diǎn)概括：

1） 從環(huán)境DNA重建微生物基因組；

2） 通過人工智能發(fā)現(xiàn)新的基因編輯系統(tǒng)；

3） 高通量特性和發(fā)展；

4） 授權(quán)開發(fā)新的治療管道。

圖源：Metagenomi官網(wǎng)

現(xiàn)目前，Metagenomi正在開發(fā)基于 CRISPR 和非 CRISPR 基因編輯系統(tǒng)的新型核酸酶。Metagenomi表示，這種酶將會(huì)超越當(dāng)前基因編輯領(lǐng)域最常見的 CRISPR／Cas9 蛋白。

Metagenomi通過公司專有的發(fā)現(xiàn)引擎，從大量的宏基因組數(shù)據(jù)開始，解鎖數(shù)十億年的微生物進(jìn)化，然后識(shí)別新型基因編輯系統(tǒng)。

這個(gè)特殊的引擎利用人工智能的云計(jì)算，快速的發(fā)現(xiàn)并增強(qiáng)自然酶系統(tǒng)。Metagenomi已經(jīng)測(cè)試了數(shù)百個(gè)新穎的基因編輯器，并且驗(yàn)證了它們?cè)谌祟愔委煱l(fā)展中的應(yīng)用。

宏基因組學(xué)：研究自然界中所有微生物群體的基因組

宏基因組學(xué)是對(duì)特定環(huán)境中全部微生物的總DNA（即宏基因組）進(jìn)行克隆，然后通過構(gòu)建宏基因組文庫(kù)和篩選等手段獲得新的生理活性物質(zhì)；或者根據(jù)rDNA數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)引物，通過系統(tǒng)學(xué)分析獲得該環(huán)境中微生物的遺傳多樣性和分子生態(tài)學(xué)信息。

與基因組學(xué)或蛋白質(zhì)組學(xué)不同，宏基因組學(xué)是對(duì)土壤、糞便和水等樣本中的整個(gè)微生物群落進(jìn)行研究。這個(gè)學(xué)科龐大且繁雜。Rob Knight教授曾表示，“地球上的微生物超過10的30次方，這個(gè)數(shù)字比宇宙中已知恒星的數(shù)量還要高九個(gè)數(shù)量級(jí)！”

近些年來，宏基因組學(xué)的研究已經(jīng)滲透到各個(gè)領(lǐng)域，從海洋到陸地，再到空氣；從白蟻到小鼠，再到人體；從發(fā)酵工藝到生物能源，再到環(huán)境治理等等。

廣泛的應(yīng)用讓宏基因組學(xué)慢慢的進(jìn)入了科學(xué)家們的視野，并且受到了各國(guó)的重視。近些年來，國(guó)內(nèi)外推進(jìn)了許多有關(guān)宏基因組學(xué)的研究計(jì)劃。

早年間，歐盟推出人體腸道元基因組研究計(jì)劃（MetaHIT），想要研究組成腸道微生物群落的基因組，總投入超過2000萬歐元。也在同一時(shí)間段，美國(guó)開啟了一項(xiàng)為期十年的人類微生物組計(jì)劃（HumanMicrobiome Project，HMP），總預(yù)算高達(dá)2．15億美元。

2005 年，Cann通過構(gòu)建宏基因組文庫(kù)，對(duì)馬的排泄物進(jìn)行了研究。最后Cann發(fā)現(xiàn)了233 種不同基因型的病毒。其中52％為長(zhǎng)尾噬菌體科， 26％為未分類的噬菌體， 17％為肌病毒科， 4％為短尾病毒科，2％為脊椎動(dòng)物正痘病毒。

像Cann這樣的例子在國(guó)外比比皆是。而在中國(guó)，關(guān)于宏基因組學(xué)的研究也在一步一步往前推進(jìn)。浙江大學(xué)的秦楠博士通過定量宏基因組技術(shù)，對(duì)98個(gè)肝硬化病人和83個(gè)健康人的腸道菌群進(jìn)行了研究。秦楠博士建立了第一個(gè)肝硬化的參考基因集，概括了269萬個(gè)基因，其中新基因數(shù)量超過100萬。

除此之外，廈門大學(xué)的趙晶、楊祥勝等人從南極中山站的排污口采集污泥，然后構(gòu)建了宏基因組文庫(kù)。他們通過差異性DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)（DDRT）篩選得到了一種具有抗腫瘤效應(yīng)的物質(zhì)。

Metagenomi的發(fā)展規(guī)劃：研究、合作、融資與團(tuán)隊(duì)構(gòu)建

2020年8月31日，Metagenomi與Vor Biopharma達(dá)成合作，共同開發(fā)造血干細(xì)胞療法。Vor Biopharma將評(píng)估Metagenomi的基因編輯技術(shù)究竟能否用于治療血癌（比如急性骨髓性白血�。�。

VOR33是Vor Biopharma的主要候選產(chǎn)品，它由缺乏蛋白質(zhì)CD33的工程造血干細(xì)胞（eHSCs）組成。Vor Biopharma表示：“一旦將這些細(xì)胞移植到癌癥患者體內(nèi)，我們相信CD33將成為更具癌癥特異性的靶標(biāo)，就有可能避免CD33靶向療法對(duì)正常血液和骨髓的毒性�！�

Vor Biopharma希望通過改善CD33靶向治療的治療窗口和有效性，從而潛移默化的擴(kuò)大急性骨髓性白血病的患者的臨床益處。Tirtha Chakraberty博士希望，“癌癥患者能夠得到對(duì)癌細(xì)胞有強(qiáng)烈影響、對(duì)其他細(xì)胞影響最小的治療方式�！�

合作進(jìn)展如何，目前尚未公布。在達(dá)成合作后，Metagenomi緊接著完成了6500萬美元的A系列融資。這一次的A系列融資由Bayer和Humboldt Fund牽頭。其他投資者包括Sozo Ventures，Agent Capital，InCube Ventures and HOF Capital。

資金到位之后，緊接著就是人員的補(bǔ)充。為了推動(dòng)公司發(fā)展更進(jìn)一步，Metagenomi從弗雷德·哈欽森癌癥研究中心聘請(qǐng)了三位免疫腫瘤學(xué)臨床和基礎(chǔ)研究方面的領(lǐng)軍專家——Philip Greenberg、Aude G．Chapuis和Thomas Schmitt。

Greenberg博士是國(guó)際公認(rèn)的癌癥免疫治療專家。他表示：“Metagenomi是一支非常獨(dú)特的團(tuán)隊(duì)。我對(duì)它非常感興趣，它將宏基因組學(xué)的研究轉(zhuǎn)化為新的基因編輯系統(tǒng)的治療發(fā)展，這可能會(huì)推動(dòng)免疫治療的創(chuàng)新�！�

Chapuis博士也認(rèn)為：“憑借一系列創(chuàng)新的基因編輯功能，Metagenomi有可能實(shí)現(xiàn)高效率和低靶向毒性，它在加速CAR－T和其他下一代細(xì)胞療法的發(fā)展方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)�！�

Chapuis博士是過繼性T細(xì)胞免疫療法和造血干細(xì)胞移植方面的專家。Schmitt博士是Greenberg博士和Chapuis博士的同僚。他則是T細(xì)胞分化和T細(xì)胞／TCR介導(dǎo)的癌癥消除方面的專家。

2021年3月，Jian Irish加入Metagenomi并且擔(dān)任首席運(yùn)營(yíng)官。Irish博士在生物制藥運(yùn)營(yíng)和藥物開發(fā)領(lǐng)域擁有20年的領(lǐng)導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)。

Thomas博士表示，＂Metagenomi的基因編輯系統(tǒng)已經(jīng)顯示出了很好的特異性和效率，下一代功能超越了第一代技術(shù)。隨著我們加大發(fā)現(xiàn)和制造業(yè)務(wù)的力度，推進(jìn)潛在治療藥物的管道開發(fā)，Jian的洞察力和全球敏銳度將是無價(jià)之寶。

2021年4月，在RA Capital Management的幫助下，Metagenomi將A輪融資提升至7500萬美元。

作者：顏莎莎