眾所周知，淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫監(jiān)視中起著關(guān)鍵作用。而越來越多的證據(jù)表明，髓系細(xì)胞對腫瘤的發(fā)展也有很大的影響。腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞（TAMC）是異質(zhì)性的，對腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境（TME）產(chǎn)生明顯甚至相反的作用。此外，髓系細(xì)胞在調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞行為方面起著關(guān)鍵作用，導(dǎo)致免疫刺激或免疫抑制性TME，從而抑制或促進腫瘤發(fā)展。

研究最多的TAMC包括單核細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、樹突狀細(xì)胞（DC）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）。它們參與多效性過程，包括腫瘤細(xì)胞的生長、存活、分化、播散和轉(zhuǎn)移、血管生成、TME重塑、免疫調(diào)節(jié)和對癌癥治療的反應(yīng)。了解TAMCs在腫瘤中的作用和機制將有助于發(fā)現(xiàn)新的治療方法。

單核細(xì)胞

單核細(xì)胞是一組異質(zhì)性的單核吞噬細(xì)胞，在炎癥期間循環(huán)外周血中發(fā)揮先天免疫功能。大多數(shù)循環(huán)中的單核細(xì)胞是在人類表達CD14＋CD16－的經(jīng)典型單核細(xì)胞和小鼠中的Ly6Chigh細(xì)胞。從共同的單核細(xì)胞祖細(xì)胞（cMoP）分化而來，經(jīng)典型單核細(xì)胞通過表達趨化因子受體，遵循趨化因子梯度，如CCL2和CCL7，離開骨髓。在穩(wěn)態(tài)過程中，循環(huán)中的經(jīng)典型單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為中間型單核細(xì)胞，在人類中表達CD14＋CD16＋，在小鼠中表達Ly6Cint，隨后轉(zhuǎn)化為非經(jīng)典型單核細(xì)胞，在人類中表達CD14lowCD16＋，在小鼠中表達Ly6Clow。在感染后，經(jīng)典型單核細(xì)胞會迅速滲出炎癥組織，對趨化因子、細(xì)胞因子和補體片段作出反應(yīng)并介導(dǎo)抗菌作用，如吞噬作用。

在腫瘤發(fā)展的不同階段，不同的單核細(xì)胞亞群表現(xiàn)出不同甚至相反的作用。

IFN－γ或IFN－α可上調(diào)人類單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的表達，下調(diào)TRAIL受體2的表達，TRAIL介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而不損傷單核細(xì)胞。在經(jīng)腫瘤細(xì)胞刺激后，人CD14＋CD16＋單核細(xì)胞增加促炎細(xì)胞因子TNF－α和IL－12的產(chǎn)生，減少抗炎細(xì)胞因子IL－10的產(chǎn)生，并對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接ADCC作用的細(xì)胞毒性。

此外，非經(jīng)典型單核細(xì)胞以Fcγ依賴的方式在體外介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的細(xì)胞毒性。腎細(xì)胞癌（RCC）患者和小鼠模型中的循環(huán)單核細(xì)胞顯示出促腫瘤基因特征，促血管生成因子IL－8、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MPPs）的表達上調(diào)。功能研究表明，來自腎細(xì)胞癌單核細(xì)胞的培養(yǎng)基通過阻斷VEGF受體2（VEGFR2）促進血管生成，這表明腎細(xì)胞癌中的單核細(xì)胞具有VEGF依賴性促血管生成特性，并通過重塑TME促進腫瘤細(xì)胞的侵襲。

從機制上講，經(jīng)典型單核細(xì)胞產(chǎn)生VEGF，促進腫瘤細(xì)胞外滲，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。相比之下，非經(jīng)典型單核細(xì)胞在吞噬腫瘤細(xì)胞衍生微粒后被激活，從而減少腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。這表明經(jīng)典型單核細(xì)胞具有促轉(zhuǎn)移作用，而非經(jīng)典型單核細(xì)胞具有抗轉(zhuǎn)移作用。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

TAM在功能上是異質(zhì)性的，分為兩個主要亞群，M1和M2巨噬細(xì)胞。在對脂多糖（LPS）、IFN－γ和GM－CSF的反應(yīng)中，M1巨噬細(xì)胞經(jīng)歷經(jīng)典激活并優(yōu)先分泌抗菌分子和促炎細(xì)胞因子，包括活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和IL－6。M1巨噬細(xì)胞是抵抗微生物感染的第一道防線。M1巨噬細(xì)胞還保持強大的抗原呈遞能力，誘導(dǎo)強烈的Th1反應(yīng)。

相反，M2巨噬細(xì)胞受IL－4、IL－13、IL－10和CSF－1的作用經(jīng)歷選擇性激活，并優(yōu)先分泌抗炎細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF－β）、IL－10以及蛋白酶（如精氨酸酶－1和MPPs）。M2巨噬細(xì)胞在限制免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)血管生成和組織修復(fù)方面起著關(guān)鍵作用。因此，M2樣TAM的存在與促腫瘤活性相關(guān)，而M1樣TAM的存在與抗腫瘤活性相關(guān)。

TAM通過分泌促炎癥介質(zhì)，如TNF－α和ROS，創(chuàng)造有利于腫瘤啟動的誘變微環(huán)境。

在非小細(xì)胞肺癌患者中，免疫檢查點配體PD－L1的表達在腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞中上調(diào)，其中富含M2樣TAM。機理研究表明，暴露于乳酸后，TAMs上PD－L1的表達上調(diào)。PD－L1與T細(xì)胞上PD－1的相互作用抑制了T細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致免疫耐受。同時，TAM通過表達PD－L1和分泌抗炎細(xì)胞因子IL－10抑制CD4＋輔助性T細(xì)胞的擴增。

另外， TAM通過分泌趨化因子CCL22以招募Treg，通過分泌TGF－β，來增強Treg的功能。人類TAM還分泌表皮生長因子（EGF）以增強腫瘤細(xì)胞的侵襲性。TAM均上調(diào)MMP，MMP降解間質(zhì)膠原，上調(diào)膠原的合成和組裝，以重塑TME，有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲。

樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞是最有效的抗原呈遞細(xì)胞（APCs），連接先天免疫和適應(yīng)性免疫。DC在生理條件下具有表型和功能異質(zhì)性。作為對微生物感染的反應(yīng)，細(xì)胞外微生物蛋白通常被成熟DC吞噬或內(nèi)吞，并通過II類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈現(xiàn)給CD4＋T細(xì)胞。相反，胞漿微生物蛋白通常通過I類MHC分子呈現(xiàn)給CD8＋T細(xì)胞。滲透到TME中的DC包括處于不同發(fā)育階段的不同亞群。這些腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞根據(jù)樹突狀細(xì)胞亞群和腫瘤分期發(fā)揮免疫刺激或免疫抑制作用。

傳統(tǒng)DC（cDC）

cDC由兩個表型和功能不同的亞群組成。人cDC1表達CD11c、MHC－II、BDCA3、CD141、XCR1、CLEC9A和DNGR1。人cDC1表達toll樣受體（TLR）并分泌促炎性細(xì)胞因子，包括IL－12p70和IFN－α，以響應(yīng)感染誘導(dǎo)Th1反應(yīng)。cDC1刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)，cDC1特異性基因標(biāo)記一直被用作癌癥患者的積極預(yù)后標(biāo)志物，cDC1在腫瘤中的存在與良好的臨床結(jié)果相關(guān)。

cDC2更豐富，表達CD11c、MHC－II、BDCA1、CD172a（SIRPα）、CD115（CSF－1R）和CD11b。人cDC2產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，如IL－10和IL－23，并將抗原呈遞給CD4＋輔助性T細(xì)胞，從而激活效應(yīng)性T細(xì)胞，包括Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞。cDC1啟動dLN不同區(qū)域的CD8＋T細(xì)胞，而cDC2啟動dLN不同區(qū)域的CD4＋T細(xì)胞。盡管cDC2激活的效應(yīng)T細(xì)胞主要是導(dǎo)致免疫耐受的Treg但在人類和小鼠模型中，cDC2基因標(biāo)記的表達與陽性預(yù)后相關(guān)。因此，cDC1和cDC2都有利于抗腫瘤免疫。

漿細(xì)胞樣DC（pDC）

與分泌抗體的漿細(xì)胞具有相同形態(tài)的DC稱為pDC。人pDC為CD123＋CD303＋CD304＋CD11c?， 在應(yīng)對病毒感染時，pDC通過TLR識別病毒核酸，分泌I型干擾素IFN－α，并在抗病毒防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而腫瘤浸潤性pDC會導(dǎo)致IFN－α的減少并維持了體內(nèi)FoxP3＋Tregs的擴增，促進了免疫耐受和腫瘤的進展。此外，黑色素瘤患者中的pDC表達吲哚胺2，3－雙加氧酶，可消耗色氨酸， 導(dǎo)致T細(xì)胞無能和免疫耐受。表明pDC可誘導(dǎo)免疫抑制性免疫反應(yīng)。

除了免疫抑制作用外，一些研究表明pDC可誘導(dǎo)免疫刺激反應(yīng)。CD123＋pDC位于原發(fā)性黑色素瘤的瘤周區(qū)域，與CD8＋T細(xì)胞密切接觸。功能分析顯示，人和小鼠pDC均能激發(fā)CD8＋T細(xì)胞，導(dǎo)致其活化并分化為細(xì)胞溶解性和產(chǎn)生IFN－γ的效應(yīng)T細(xì)胞，并使體內(nèi)腫瘤消退。

TME的人CD2highpDC表達高水平的顆粒酶B、TRAIL和溶菌酶，限制腫瘤細(xì)胞的增殖并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的接觸依賴性殺傷。此外，CD2highPDC也能有效分泌IL－12p40，它能刺激幼稚T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞擴增和免疫反應(yīng)。因此，pDC在腫瘤發(fā)展過程中既發(fā)揮促腫瘤作用，又發(fā)揮抗腫瘤作用。

單核細(xì)胞源性DC（MoDC）

作為對感染的反應(yīng)，循環(huán)單核細(xì)胞進入組織并分化為DC， 這些DC稱為MoDC或炎性DC（inf DC），在人類中表達CD1a、BDCA1、CD11c、MHC II和CD64。在某些癌癥的TME中觀察到MoDC，MODC能夠有效表達TNF－α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）， iNOS介導(dǎo)產(chǎn)生的NO抑制T細(xì)胞增殖，表明MoDCs誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)。此外，在淋巴瘤小鼠模型中，過繼轉(zhuǎn)移的CD8＋T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用依賴于DC表達的一氧化氮合酶2（NOS2），提示MODC具有免疫刺激作用。因此，MoDC在腫瘤中的功能需要進一步研究。

粒細(xì)胞

癌癥相關(guān)循環(huán)中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是一種多形核吞噬細(xì)胞，在外周血循環(huán)中具有抵抗微生物病原體的天然免疫功能。在癌癥患者中，尤其是晚期和轉(zhuǎn)移后，循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，高中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）與侵襲性結(jié)局相關(guān)。

這些癌癥相關(guān)的循環(huán)中性粒細(xì)胞包括功能上不均一的亞群。高密度中性粒細(xì)胞（HDN）是一組同質(zhì)的成熟中性粒細(xì)胞，在人類中表達CD66b、CD11b、CD15、CD16和CD10。低密度中性粒細(xì)胞（LDN）是一組異質(zhì)性細(xì)胞，具有兩個基于發(fā)育階段的主要亞群，即來源于HDN的成熟中性粒細(xì)胞和未成熟MDSC。在無腫瘤小鼠中，95％以上的循環(huán)中性粒細(xì)胞是HDN。在荷瘤小鼠中，如乳腺癌、間皮瘤和肺癌，循環(huán)中性粒細(xì)胞（尤其是LDN）的數(shù)量隨著腫瘤進展而增加。

CD11b＋MMP＋HDN在腫瘤轉(zhuǎn)移前的肺中積聚，并通過釋放ROS介導(dǎo)針對腫瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性。相比之下，LDN顯示活性氧生成減少，對腫瘤細(xì)胞無細(xì)胞毒性，對初始腫瘤生長無顯著影響。機制研究表明，LDN通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達和限制CD8＋T細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)支持性TME。這表明HDN具有抗腫瘤作用，而LDN具有促腫瘤作用。

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）

除了與腫瘤相關(guān)的循環(huán)中性粒細(xì)胞外，TAN在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中也起著關(guān)鍵作用。

多項研究表明，TME中的TAN促進腫瘤細(xì)胞的增殖、外滲和遷移。TAN可釋放顆粒成分，如彈性蛋白酶，以促進癌細(xì)胞的增殖和侵襲。TAN還通過分泌IL－1β和MPPs促進腫瘤細(xì)胞向轉(zhuǎn)移前龕的外滲，從而促進癌細(xì)胞的擴散。除了促腫瘤作用外，TAN還通過產(chǎn)生ROS和TRAIL來介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

具有抗腫瘤作用的中性粒細(xì)胞被稱為“N1”TAN，而具有促腫瘤作用的中性粒細(xì)胞被稱為“N2”TAN。研究表明，TME通過分泌各種細(xì)胞因子影響N1和N2亞群的平衡，例如，TGF－β、IL－6、G－CSF和IL－35可誘導(dǎo)TAN的促腫瘤極化，IFN－β和IL－12可誘導(dǎo)TAN的抗腫瘤極化。研究還表明，TAN與TME中的淋巴細(xì)胞相互作用并調(diào)節(jié)其功能。在4T1荷瘤小鼠中，N2 TAN抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。N2 TAN還通過分泌CCL17將Treg招募到TME中，從而促進腫瘤生長。相反，N1 TAN產(chǎn)生趨化因子，如CCL3、CXCL9、CXCL10，將CD8＋T細(xì)胞招募到TME中，并分泌細(xì)胞因子（如IL－12、TNF－α和GM－CSF），以激活CD8＋T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而提供抗腫瘤作用。