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這家企業(yè)有望革新結(jié)核檢測市場

結(jié)核病是最致命的呼吸道傳染病之一,在近兩百年內(nèi)奪去了數(shù)億人的生命。WHO發(fā)布的《2020全球結(jié)核病報告》顯示,2019年全球潛伏結(jié)核感染人群接近20億,新發(fā)結(jié)核病患者約996萬。中國潛伏結(jié)核感染人群約3億,新發(fā)結(jié)核病例83.3萬,居全球第三位。

高效精準的結(jié)核病診斷,是實現(xiàn)WHO終止結(jié)核病目標的關(guān)鍵。長期以來,臨床上結(jié)核檢測方法雖多,但存在著特異性和靈敏度不佳、檢測時間長、價格昂貴等諸多痛點,缺乏一種準確、快速、高性價比的診斷技術(shù),導致結(jié)核防控問題一直未能得到有效解決。

驚喜的是,動脈網(wǎng)注意到,一家年輕的創(chuàng)業(yè)公司——上海孚清生物已經(jīng)成功開發(fā)出了結(jié)核適配體熒光染色技術(shù),搭載其自主研發(fā)的FullScan熒光顯微掃描分析儀,能夠從痰涂片中直接區(qū)分結(jié)核(TB)與非結(jié)核分枝桿菌(NTM),大幅提升了傳統(tǒng)鏡檢的特異性和靈敏度。初步研究顯示,靈敏度高于普通抗酸染色法3~5倍,有助于實現(xiàn)《“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃》中“肺結(jié)核患者病原學陽性率達到50%以上”的戰(zhàn)略目標。

為進一步了解結(jié)核適配體技術(shù)的創(chuàng)新性及臨床價值,近期,動脈網(wǎng)聯(lián)系到上海孚清生物聯(lián)合創(chuàng)始人鄒國源進行了專訪。

技術(shù)眾多,但仍缺乏精準便捷的結(jié)核檢測手段

動脈網(wǎng):創(chuàng)始團隊為何決定成立孚清生物?看到了我國分子診斷細分賽道的哪些機會?

鄒國源:非常感謝動脈網(wǎng),一開始我們還猶豫到底要不要接受采訪,畢竟孚清是創(chuàng)業(yè)小公司,沒什么光輝事跡。后來一想,“苔花如米小”,但綻放的愿望和牡丹是一樣的。星星點點,讓街邊墻角多一些生命的氣息,也蠻有意義。

我們創(chuàng)始團隊幾個人,最早在達安基因,后來出來做貿(mào)易。久了,對于分子診斷行業(yè),有了一些想法,琢磨著能不能搞一款好產(chǎn)品。就像路邊看人下棋,忍不住想指手畫腳,可是古訓分明說,“觀棋不語真君子”。何況“動手腳”或者“動手動腳”?我們就尋思,索性自己躬身入局。草根出身最大的好處,是對泥土的氣息比較敏感。換句話說,我們會趴在地上、鉆進墻角去探個究竟。以目前的結(jié)核適配體項目為例,大致您能體會我們的一些想法。

動脈網(wǎng):我確實也很好奇,目前市面上已經(jīng)有十幾種結(jié)核檢測手段,為何孚清生物還要開發(fā)結(jié)核檢測產(chǎn)品?

鄒國源:正因為同時存在很多種結(jié)核檢測技術(shù),恰恰說明還沒有一種技術(shù)能夠真正解決問題。面對結(jié)核桿菌這個古老而又狡猾的“敵人”——如果可以一劍封喉,又何須萬箭齊發(fā)?

問題是,這柄劍在哪里?

事實上,結(jié)核精準診斷是一個世界級難題,比新冠病毒檢測難得多。經(jīng)過一年多的時間,新冠病毒檢測陸續(xù)有了核酸、抗體、抗原等多種檢測技術(shù),甚至現(xiàn)在已經(jīng)能在家庭環(huán)境中開展?蓮牡聡目坪瞻l(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌到現(xiàn)在,長達一百多年的時間里,仍舊缺乏一種精準、便捷的結(jié)核診斷技術(shù)。

我們來看一個普遍的場景。結(jié)核診斷需要經(jīng)過拍片、咳痰、抽血等一系列繁瑣的檢查。南方某家醫(yī)院,同時開展了八種結(jié)核檢測項目,涉及病原學、免疫學、病理學等,醫(yī)生面對一迭報告單,有的陰有的陽,有的不陰不陽,有的一會兒陰一會兒陽,難以進行臨床決策,很大程度上阻礙了結(jié)核精準診療。大家都知道,結(jié)核是窮病,一堆檢查做下來,費用高昂,不少患者出于價格因素放棄了診療,增加了結(jié)核病傳播風險,導致結(jié)核防控難度加大。

結(jié)核防控已經(jīng)迫在眉睫。對此,中國政府高度重視,先后出臺了一系列政策法規(guī)和技術(shù)規(guī)范,包括《遏制結(jié)核病行動計劃(2019-2022年)》,《中國結(jié)核病預防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》和《中國學校結(jié)核病防控指南(2020年版)》等。

作為企業(yè)方,應(yīng)該怎么來滿足結(jié)核防控的巨大需求?剛才提到“一劍封喉”,孚清生物的目標就是想在結(jié)核檢測領(lǐng)域打造出這樣一柄利劍——精準而快捷。

毫無疑問,結(jié)核和新冠病毒一樣,防控的關(guān)鍵在于第一時間檢出結(jié)核陽性患者。如果無法及時對結(jié)核疑似患者作出準確診斷,必然造成部分患者流失并游離在防治體系之外,成為自由行走的傳染源。如此反復拉鋸,消耗了大量的醫(yī)療及經(jīng)濟資源,防控成果大打折扣,造成防控形勢愈加嚴峻。

這個道理,大家都知道,可怎么“做”到呢?一代又一代的科學家,不斷挑戰(zhàn)這個難題。我們跟結(jié)核實驗室的很多老師聊,了解到結(jié)核檢測方法的歷史演進,也在不同程度、不同角度上去解決問題,但目前看來都還存在一些先天的難以克服的缺陷。

以病原學檢測為例。目前有三種方法,痰涂片、痰培養(yǎng)和分子診斷。涂片價格低,可無法區(qū)分結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌,結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌非常相似,但臨床用藥完全不同,因此必須對兩者進行準確區(qū)分;培養(yǎng)是金標準,但培養(yǎng)周期長,至少需要兩周;分子診斷如PCR,則難以區(qū)分死菌還是活菌。菌已經(jīng)沒有了,可菌體破裂釋放出來的核酸,要從體內(nèi)完全排清,還有一個過程,在這種情況下,患者即便已經(jīng)痊愈,核酸結(jié)果可能仍然持續(xù)陽性。

也就是說,想要解決結(jié)核檢測問題,還是要回到問題的邏輯起點——“最短時間抓到活的結(jié)核菌”。

孚清生物聯(lián)手上海肺科醫(yī)院,經(jīng)過幾年的努力,終于有望達成這個目標。我們在結(jié)核適配體研究中取得重大突破,今年三季度將推出國內(nèi)首個基于適配體平臺的診斷試劑,全球范圍內(nèi)則是第二個,第一個是英國今年3月份推出的適配體新冠檢測產(chǎn)品。

結(jié)核適配體技術(shù),有望重新定義結(jié)核檢測

動脈網(wǎng):“適配體”這個名字,聽著挺陌生,您能簡單介紹一下嗎?

鄒國源:我們都知道DNA,雙螺旋結(jié)構(gòu),大家非常熟悉。而適配體(Aptamer,來源于拉丁文Aptus,“適合”的意思),本質(zhì)上是一段包含幾十個堿基的單鏈DNA。雖然離開了另一半,但這條單鏈并不會就此“躺平”,它會自娛自樂,折疊成各種三維空間結(jié)構(gòu),跟某一種靶分子緊密結(jié)合,具有極高的親和力和識別能力,顯著優(yōu)于抗原抗體。道理很簡單,核酸適配體的分子量比蛋白質(zhì)比如IgE小二十倍左右,那自然可以識別出結(jié)構(gòu)上更微小的差異。好比2000萬像素的相機,比200萬像素的肯定拍得更清晰。

“適配體”這個名字,翻譯得非常好。因為每一個靶標一定有一個最合適的、最般配的適配體,這叫“天作之合”。既然是“天作”,那么要在茫茫人海中找到它,就得遵循“天道”。天道酬勤,不可能一蹴而就。我們花了好幾年的時間,才找到結(jié)核桿菌的適配體,它只要遇到結(jié)核桿菌,會立刻結(jié)合上去。適配體上再掛上一個熒光基團,通過熒光顯微鏡就可以輕松看到發(fā)出亮綠色熒光的結(jié)核菌。同時,我們也開發(fā)了一款自動熒光顯微掃描分析系統(tǒng),能替代人工判讀。

從技術(shù)指標上看,孚清生物開發(fā)的結(jié)核適配體技術(shù),能直接區(qū)分結(jié)核分枝桿菌與非結(jié)核分枝桿菌,最低檢測下限達到1000條菌/ml痰液,,比傳統(tǒng)抗酸染色10000條菌整整提高了一個數(shù)量級。我們都知道,高考“提高一分,干掉千人”,提高10倍,可以找出許許多多原本涂片假陰性的患者。

此外,適配體最有意思的地方,是“三合一”——它幾乎融合了結(jié)核病原學檢測三種方法的特征。它是核酸,有分子生物學的特征,卻不需擴增;它用免疫學類似抗原抗體作用的方式,但又并非間接指標;它能夠直接呈現(xiàn)出形態(tài)學的結(jié)果。

未來,我們希望適配體技術(shù)能夠取代用了一百多年的痰涂片抗酸染色方法。這樣的超越,是對前輩們最好的致敬。有些專家了解該技術(shù)之后表示:“結(jié)核適配體技術(shù)的潛力不止于取代涂片,甚至可能重新定義結(jié)核檢測!辨谇迳锛磳右粋多中心的研究,以積累更多循證醫(yī)學的證據(jù);蛟S將來會有那么一天,結(jié)核疑似患者只需要做一個適配體檢測,就可以一舉解決原先結(jié)核診斷中的多個難題。條件成熟以后,我們也可以基于適配體技術(shù)平臺,檢測更多的病原體。

動脈網(wǎng):除結(jié)核適配體項目外,為何孚清生物還布局了分子POCT?公司的分子POCT產(chǎn)品線進展如何?

鄒國源:孚清生物的短期目標,是圍繞結(jié)核檢測來進行產(chǎn)品布局。除了適配體項目解決結(jié)核診斷的問題之外,我們還布局了分子POCT用于結(jié)核耐藥檢測。

分子POCT最近有點紅的發(fā)紫。只要是個IVD企業(yè),如果不說自己在做分子POCT,出門都不好意思跟人打招呼。但此時,我們注意到了一個吊詭的局面,布局企業(yè)雖然多,“凡有井水處,即能歌柳詞”,但市面上真正優(yōu)秀的分子POCT產(chǎn)品還是非常稀少。

坦率講,開發(fā)分子POCT難度相當大。要綜合達到“速度”、“結(jié)果”以及“成本”的平衡,絕非易事,甚至可以說是“不可能三角”。以雅培ID-NOW為例,速度非常快,但會損失擴增效率,檢測下限只能達到8000拷貝/ml,非特異性擴增也是一個大問題。再比如賽沛的x-spert,原先是做結(jié)核檢測,速度、結(jié)果都非常好,但成本令人心疼。

而孚清生物這款分子POCT——最初我也說,我們習慣趴在地上做事情。比如,我們會考慮PCR收費多少?然后進醫(yī)院價格多少,給到合作伙伴應(yīng)該是多少?這樣算下來,你要在多少成本之內(nèi)完成這個事情,很容易估算出來。有人會說,分子POCT收費可以高一點。我們認為,在目前的大背景下,可能性不大。普通的新冠核酸檢測已經(jīng)讓國家付出了巨額成本,何況分子POCT未來需要布控到范圍更廣的每一個基層醫(yī)療機構(gòu),更高的收費絕不是國家的財政支出所樂見的。

另外,近期剛發(fā)布的《新型冠狀病毒核酸快速檢測臨床規(guī)范化應(yīng)用專家共識》指出:“理想的核酸POCT檢測應(yīng)可以實現(xiàn)取樣后,直接在同一封閉的便攜式、一體化儀器上完成檢測,操作簡便,且樣本檢測全過程所需時間明顯短于常規(guī)新冠核酸檢測.......但由于技術(shù)發(fā)展的限制,尚未達到上述理想的情況!

我們不揣冒昧,孚清生物“達到上述理想”的分子POCT樣機將于2021年國慶前正式亮相,屆時再跟大家分享關(guān)于這款產(chǎn)品的詳細情況。

采訪附記:

采訪結(jié)束的時候,動脈網(wǎng)注意到了孚清生物名字的一段詮釋,質(zhì)樸而熱忱。孚清——Fullgene!版谇⑶迕鳎S美生命”,英文翻譯為“Full gene, Full life”,似乎和適配體一樣,和中文真是“天作之合”。

作者:焦艷麗

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