CAR－T細(xì)胞療法的突破，徹底改變了腫瘤免疫治療領(lǐng)域，為白血病、多發(fā)性骨髓瘤等難治性和復(fù)發(fā)性血液惡性腫瘤患者帶來了前所未有的臨床緩解。然而針對(duì)實(shí)體瘤，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和胰腺腫瘤的CAR－T細(xì)胞治療的臨床成功受到許多因素的挑戰(zhàn)，包括T細(xì)胞受限浸潤(rùn)到腫瘤部位、免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME），抗原異質(zhì)性和抗原逃逸，腫瘤特異性新抗原缺乏等。最近，報(bào)道一種富有前景的組合方法，通過溶瘤病毒（OV）在實(shí)體瘤細(xì)胞表面表達(dá)不具信號(hào)傳遞活性、截?cái)嗟腃D19（CD19t），使實(shí)體瘤對(duì)CD19靶向性CAR－T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有反應(yīng)性的策略。

研究進(jìn)展 研究人員利用人腫瘤異種移植模型，以及小鼠腫瘤模型，通過攜帶CD19t編碼基因的OV（OV19t）和CD19－CAR T細(xì)胞的聯(lián)合治療顯示強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。OV19t促進(jìn)內(nèi)源性T細(xì)胞和CAR－T細(xì)胞向腫瘤浸潤(rùn)，CD19－CAR－T細(xì)胞又能誘導(dǎo)死亡腫瘤細(xì)胞釋放完整的病毒，這是聯(lián)合治療產(chǎn)生有效腫瘤消退的機(jī)制。 利用早期痘苗病毒啟動(dòng)子PSE構(gòu)建OV19t痘苗病毒，誘導(dǎo)CD19在多種腫瘤組織類型的細(xì)胞系（包括三陰性乳腺癌、膠質(zhì)瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和頭頸癌）上的異位腫瘤特異性表面表達(dá)。

CD19特異性CAR－T細(xì)胞與OV19t感染的三陰性乳腺癌和膠質(zhì)瘤細(xì)胞株體外培養(yǎng)時(shí)，T細(xì)胞上調(diào)活化標(biāo)志物（CD25、CD137），分泌細(xì)胞因子IFN－γ和IL－2，溶解CD19＋腫瘤細(xì)胞。

用OV19t加CD19 CAR－T細(xì)胞對(duì)三陰性乳腺癌和膠質(zhì)瘤NSG小鼠進(jìn)行瘤內(nèi)治療，與單獨(dú)使用OV治療或OV19t與模擬T細(xì)胞聯(lián)合相比，腫瘤明顯消退，而單獨(dú)使用模擬T細(xì)胞或CD19 CAR－T治療，缺乏抗腫瘤活性。

在免疫功能正常的C57BL／6j小鼠中，聯(lián)合瘤內(nèi)注射CD19 CAR－T細(xì)胞和OV編碼的小鼠CD19t（OVm19t）可使56％的小鼠皮下MC38結(jié)直腸腫瘤完全消退，而單獨(dú)用OVm19t治療后僅為22％，而在模擬組和CAR單獨(dú)治療組中無反應(yīng)。

此外，研究還評(píng)估了腫瘤內(nèi)注射OVm19t是否會(huì)導(dǎo)致非腫瘤組織的感染。在腫瘤內(nèi)注射OVm19t或與mCD19 CAR T細(xì)胞聯(lián)合注射的小鼠的脾臟、肝臟、肺或卵巢等每一個(gè)被評(píng)估的組織中幾乎沒有檢測(cè)到OV＋或mCD19t＋細(xì)胞，表明其最小的非靶向效應(yīng)。 結(jié)語(yǔ)在過去的十年里，腫瘤免疫治療領(lǐng)域已經(jīng)探索了多種靶向性的CAR－T細(xì)胞治療方法，無論是單獨(dú)治療還是與其他免疫治療方法相結(jié)合，包括OV、檢查點(diǎn)抑制劑和雙特異性T細(xì)胞接合器等。針對(duì)實(shí)體瘤的CAR－T細(xì)胞治療面臨的兩大挑戰(zhàn)：靶向在腫瘤中分布不均勻的表面蛋白，以及這些表面蛋白在一些正常組織中的存在。在這里，利用局部腫瘤和區(qū)域轉(zhuǎn)移模型證明了OV向?qū)嶓w瘤傳遞CAR靶向腫瘤抗原的能力。這種抗原傳遞方法可能將臨床認(rèn)可的CD19－CAR－T細(xì)胞應(yīng)用于B細(xì)胞惡性腫瘤之外，并成為治療多種實(shí)體瘤的范例。間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化蛋白（MET）是一種受體酪氨酸激酶，最初發(fā)現(xiàn)于1985年，屬于RTK的一個(gè)獨(dú)特亞家族。MET是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子，MET表達(dá)增加對(duì)癌癥進(jìn)展和患者生存率也有預(yù)后價(jià)值，這些特征為腫瘤治療的靶點(diǎn)MET提供了理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

1．Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses todeliver CAR targets to solid tumors． Sci Transl Med． 2020 Sep2；12（559）：eaaz1863