生命科學(xué)領(lǐng)域的研究中有很多方向，比如研究微觀層面的細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)，研究生物與環(huán)境關(guān)系的生態(tài)學(xué)等。而與生命活動規(guī)律、發(fā)育機制、生命本質(zhì)的研究最接近的是有關(guān)生物大分子，比如蛋白質(zhì)、核酸結(jié)構(gòu)的研究。

對蛋白質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究，能讓我們從更深層次詮釋生命體的構(gòu)成和運作變化規(guī)律，進(jìn)而全面揭示生命運行、發(fā)展的機制，激發(fā)生物科學(xué)、藥物研發(fā)、合成生物學(xué)方面的發(fā)展。因此蛋白質(zhì)研究、預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)等是學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)界深度參與的領(lǐng)域。在AI時代，得益于算力和算法模型的極大提升，我們也見證了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的歷史時刻。

每兩年舉辦一次的CASP比賽被譽為“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的奧林匹克競賽”，在基于CASP14（2020年第14屆國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽）的蛋白質(zhì)測試集評估中，天壤TRFold獲得了國內(nèi)所有公開蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型中最好成績，僅次于DeepMind公司AlphaFold2 全球第一的成績。CASP競賽是含金量非常高的比賽，能在這樣的國際大賽中贏得優(yōu)異的成績，也意味著國內(nèi)計算生物學(xué)的表現(xiàn)突圍進(jìn)入了世界第一梯隊。

無論是享譽世界的AlphaFold2 模型，還是國內(nèi)新晉的TRFold模型，這些前沿的AI模型都在生命科學(xué)領(lǐng)域中賦予研究如催化劑般的效率，沿著蛋白質(zhì)研究的價值探索過程，我們一起看看這場重構(gòu)生命科學(xué)與醫(yī)藥領(lǐng)域的旅程。

打開科研思路與研究空間

在中學(xué)的時候我們已經(jīng)簡單了解過蛋白質(zhì)，我們知道蛋白質(zhì)是細(xì)胞中的主要功能分子，參與行使幾乎所有的細(xì)胞功能：比如在食物的消化過程中可以發(fā)揮催化作用的各種酶；血液中的血紅蛋白運輸養(yǎng)料與代謝廢物；參與生物體內(nèi)的新陳代謝的調(diào)劑作用，如胰島素；肌球蛋白用于細(xì)胞骨架的形成，還有免疫、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等過程都有蛋白質(zhì)的身影參與。

在蛋白質(zhì)參與行使細(xì)胞功能的過程中，必須折疊成特定的結(jié)構(gòu)。但其排列的方式和位置的差異使得種類極其繁多，蛋白質(zhì)在三維空間的折疊方向有10＾300種方式，結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜。不同的折疊方式使得蛋白質(zhì)具有的活性和生物性能不定，而這個復(fù)雜的特性也就注定了研究蛋白質(zhì)的路徑困難重重。

傳統(tǒng)觀測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法主要有三種，包括核磁共振、X 射線、冷凍電鏡，但這些方法往往依賴昂貴的設(shè)備和大量的試錯過程，每種結(jié)構(gòu)的研究都要花數(shù)年時間。歷史上有科學(xué)家耗費幾十年時間才能得到一個清晰的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的測定成了生物學(xué)領(lǐng)域非常困難的研究。至今為止沒有AI技術(shù)的協(xié)助，三維結(jié)構(gòu)被看清的量也僅僅只有17萬個，這跟蛋白質(zhì)的總量相比差距巨大。

而AI應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的最新進(jìn)展，即AlphaFold2模型、TRFold模型等，能在幾天、甚至以分鐘級預(yù)測出具有高置信度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這在以前甚至要花費數(shù)十年時間。相對于傳統(tǒng)的測定方式來說速度不僅快而且成本低廉，非常適合高通量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)獲取。研究表示，如果照此速度，到今年年底將能完成對 1．3 億個蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測，這有可能徹底改變生命科學(xué)的研究進(jìn)程。

而這也意味著這種AI主導(dǎo)下的大規(guī)模的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測將成為一種重要工具，對于科研工作者來說，能從結(jié)構(gòu)的角度解答新的科學(xué)問題，打開科研的思路。比如科研人員可以對未知功能或者新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)分子，通過結(jié)構(gòu)分析，進(jìn)行功能注釋，指導(dǎo)設(shè)計進(jìn)行功能確認(rèn)的生物學(xué)實驗。也可以通過分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，確認(rèn)功能單位或者結(jié)構(gòu)域，為遺傳操作提供目標(biāo)，為設(shè)計新的蛋白質(zhì)或改造已有蛋白質(zhì)提供可靠的依據(jù)等。天壤團隊研發(fā)的TRFold這類AI模型對于生物科學(xué)領(lǐng)域的深研來說，圍繞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能問題，可以進(jìn)一步打開對生物計算領(lǐng)域創(chuàng)新性研究的發(fā)現(xiàn)與探索空間，促進(jìn)這個領(lǐng)域以更快的速度發(fā)展。而除了生物結(jié)構(gòu)學(xué)方面的支持以外，在醫(yī)學(xué)、藥物學(xué)的研究過程中，AI模型也具有發(fā)揮的空間。

快速解析病毒結(jié)構(gòu)，折疊藥物研發(fā)時間

新藥研發(fā)是人類發(fā)展中極具風(fēng)險和復(fù)雜度、耗時最漫長的技術(shù)研究領(lǐng)域之一。據(jù)Tufts Center的統(tǒng)計報告，開發(fā)一款成功上市的新藥平均需要投入26億美元，耗時約10年。居高不下的成本，與藥物研發(fā)的巨大失敗率有關(guān)。過去十年，藥物開發(fā)項目從1期臨床到獲得FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7．9％。

隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，部分應(yīng)用了AI的新藥研發(fā)減少了35％的成本，研發(fā)周期也從5－10年縮短為1－3年。事實上，藥物研發(fā)是一個系統(tǒng)性工程，AI技術(shù)在這個系統(tǒng)中能夠針對藥物研發(fā)過程的篩選及設(shè)計優(yōu)化等核心痛點問題，減少大量的試錯和返工時間，節(jié)省藥物研發(fā)的成本。

TRFold 模型能低成本地預(yù)測一些與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而通過藥物重定位、虛擬篩選等方法尋找這些疾病的潛在藥物。比如在一些白化病、成骨不全癥等罕見病中，由于回報率低、患者多為貧困人口等原因，這些疾病無法得到醫(yī)藥公司的重視。僅在中國，這類疾病的患者就達(dá)2000萬以上。盡管這類被忽視疾病占了全球總疾病里的12％，但只有僅僅1．1％的新研發(fā)藥物，適用于被忽視的疾病。如今，AlphaFold2、TRFold 等AI模型為這類疾病的藥物開發(fā)帶來了希望，通過快速準(zhǔn)確地預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，為新的藥物分子設(shè)計提供合理的靶分子及結(jié)構(gòu)，使幾乎只集中在貧困人口中的疾病的藥物研發(fā)成為可能。

在新藥的臨床試驗中，TRFold 模型也能作為“毒性預(yù)警系統(tǒng)”發(fā)揮效用。在測試藥物毒性的過程中，動物模型非常有價值，但我們在進(jìn)入高風(fēng)險的人體臨床試驗中，需要降低風(fēng)險，否則意外的毒副作用，會讓新藥退出臨床研究，前功盡棄。一般的解決方案是開發(fā)高度模仿的人類生物系統(tǒng)，但現(xiàn)在來說仍難以實現(xiàn)。TRFold這類AI模型讓我們對人類蛋白有了3D模型，這也許可以幫助我們建立更好的人類生物模擬系統(tǒng)。

當(dāng)然在一些細(xì)菌以及病毒相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究中，TRFold模型也會拓展對蛋白質(zhì)類型的功能分析以及下游應(yīng)用的范圍，比如一些病毒類感染的疾病研究，抗生素、靶向藥的開發(fā)，研發(fā)新效率的酶等為藥研與健康作出貢獻(xiàn)。

但是，還有很多研究工作對于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確度要求極高。比如血紅蛋白中鐵離子的位移，是在零點幾埃的尺度上進(jìn)行討論的。對于這類結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)的精細(xì)分析，預(yù)測結(jié)構(gòu)無法作為討論的基礎(chǔ)，因為其中一絲一毫的不確定性都可能導(dǎo)致完全不同的結(jié)論。AI模型的算法普適性和準(zhǔn)確度仍有提高空間，對蛋白質(zhì)與其配體的復(fù)合結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)的動態(tài)分析等領(lǐng)域算法需要完善。

AI預(yù)測模型駛?cè)肷�命信息深�?/strong>

用AI模型預(yù)測單蛋白的結(jié)構(gòu)模擬只是開始，結(jié)構(gòu)的預(yù)測只是指明了研究的方向，后續(xù)的進(jìn)展還得需要試驗與頭腦的風(fēng)暴。還有一些無法被AI模型預(yù)測與發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)，其研究仍然是謎一般的存在，這也給科研人員、企業(yè)與研究機構(gòu)留下了很大的空間。

國內(nèi)外不同的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型在廣闊的生命科學(xué)與生物科技領(lǐng)域會各自占領(lǐng)擅長的領(lǐng)域，發(fā)揮效用。結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，中國科學(xué)院院士施一公曾表示對AI預(yù)測模型的看法，“人類蛋白質(zhì)組里能夠被預(yù)測的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，已經(jīng)基本被 AlphaFold 預(yù)測了�？傮w而言，預(yù)測結(jié)果可信、也比較準(zhǔn)確。這是人類在認(rèn)識自然界的科學(xué)探索征程中一個非常了不起的歷史性成就，也是人類在 21 世紀(jì)取得的最重要的科學(xué)突破之一”。

毋庸置疑的是AlphaFold2是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方向的重大突破，這類AI模型預(yù)測的高質(zhì)量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，會促進(jìn)高效篩選化合物的新技術(shù)發(fā)展，以及藥物研發(fā)的全生命流程等。

或許有人會有疑惑，AlphaFold 2模型性能足夠強大了，為何我們自己還要花費精力、腦力去打造算法？事實上雖然Deepmind開源了AlphaFold 2模型，但開源的是推理代碼，并沒有訓(xùn)練代碼，所以在github下載的代碼實際上只能運行AF2的模型算法，直接對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測。如果想要圍繞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能問題，或者是能夠達(dá)到實際落地應(yīng)用準(zhǔn)確度要求的AI算法，沒有訓(xùn)練模型經(jīng)驗，或者沒有具備能夠訓(xùn)練出AlphaFold 2模型結(jié)果的能力是無法把該技術(shù)推進(jìn)解決更深層次問題的。

與芯片一樣，對于做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測來說，沒有核心的技術(shù)能力，對于深層次的生命科學(xué)領(lǐng)域的探索就會受到限制。天壤團隊打造的TRFold這套算法平臺完全是國產(chǎn)自研，從底層代碼慢慢搭建起來的，并且在國際賽事中取得了僅次于AlphaFold 2模型的好成績。

在兩年半的研發(fā)時間里，TRFold經(jīng)歷了幾十個版本的迭代，當(dāng)前的訓(xùn)練架構(gòu)是從今年初就開始設(shè)計，處理數(shù)據(jù)、訓(xùn)練數(shù)據(jù)并不停迭代優(yōu)化，耗費10個月時間。其最新版本的預(yù)測精度接近AlphaFold2，并突破AlphaFold2需要超大算力的瓶頸。區(qū)別于AlphaFold2模型，TRFold有自己的思考與設(shè)計。TRFold采取權(quán)重共享的方式節(jié)約算力，在訓(xùn)練資源與算力有限的情況下，天壤團隊從數(shù)據(jù)和網(wǎng)絡(luò)設(shè)計上做出改進(jìn)，僅采用少量的真實數(shù)據(jù)訓(xùn)練，使模型在訓(xùn)練過程中能夠獲得對真實共進(jìn)化信息更好地識別能力，從而取得對氨基酸殘基距離和坐標(biāo)更準(zhǔn)確的預(yù)測結(jié)果。

其算力消耗約AlphaFold2的1／32，預(yù)測大多數(shù)蛋白質(zhì)鏈所需時間不超過16秒，相較于AlphaFold2預(yù)測約400個氨基酸的蛋白鏈所需70多秒的時間，具有明顯的小樣本數(shù)據(jù)訓(xùn)練生成優(yōu)勢。在后續(xù)構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的過程中，計算量指數(shù)級別增長的情形下，對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測的研究具有深遠(yuǎn)意義，也為后續(xù)的研究比如結(jié)構(gòu)生物科學(xué)、藥物研究等領(lǐng)域打開了國產(chǎn)深研的大門，我們不會因為技術(shù)的限制而仰人鼻息。

天壤團隊的TRFold模型也有自己的發(fā)展方向：圍繞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能問題并且能夠達(dá)到實際落地應(yīng)用準(zhǔn)確度要求，進(jìn)而推進(jìn)解決更深層次的問題。比如研究蛋白質(zhì)間相互作用的問題，利用目前的全蛋白質(zhì)組協(xié)同進(jìn)化分析，建立起蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用的精準(zhǔn)鏈路。通過研究蛋白質(zhì)之間的相互作用，幫助科研人員構(gòu)建大規(guī)模的相互作用網(wǎng)絡(luò)圖、尋找藥物結(jié)合靶點的新思路以及精準(zhǔn)疾病治療的新方法。在新藥研發(fā)、抗體模擬等疫苗研發(fā)中，提高蛋白質(zhì)設(shè)計的精度和成功率，為各類疫苗比如新冠疫苗等的蛋白設(shè)計的驗證助益等。

縱觀科學(xué)史，每次科研領(lǐng)域取得重大的進(jìn)步，都離不開當(dāng)時技術(shù)的支持。無論是在蛋白質(zhì)提純的困難年代，還是電眼觀察蛋白質(zhì)的冷電鏡技術(shù)時代，科學(xué)家研究的工具都依賴于當(dāng)時的最高科技水平。隨著AI技術(shù)的不斷突破，走在前沿生命科技領(lǐng)域的深水區(qū)與無人區(qū)的領(lǐng)路者DeepMind、天壤等公司，不斷用AI技術(shù)賦能，助力研究人員的科研工作，讓科研人員告別依賴人類先驗知識去做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的方式。

可預(yù)測的未來，站在AI巨人的肩膀上，這個領(lǐng)域的發(fā)展一定會有質(zhì)的飛躍。而蛋白質(zhì)這個能夠影響生命進(jìn)程的大分子，AI算法模型為我們打開了生命科學(xué)領(lǐng)域的新世界，這些海量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)會被技術(shù)釋放，背后的解讀與分析蘊含著生命信息的“富礦”，等待我們?nèi)ヌ剿髋c挖掘。