CD4+T細(xì)胞耗竭
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前言
在慢性感染和癌癥中,持續(xù)的抗原刺激可導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。耗竭T細(xì)胞的特征包括抑制性標(biāo)記物的表達(dá)增加,功能的進(jìn)行性和層次性喪失。目前,耗竭已成為癌癥患者T細(xì)胞功能障礙的公認(rèn)模式。雖然恢復(fù)耗竭的CD8+T細(xì)胞功能是檢查點(diǎn)抑制劑的主要目標(biāo),但CD4+T細(xì)胞也容易發(fā)生耗竭,并且在檢查點(diǎn)阻斷后的抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。
然而,目前對(duì)包括CD4+T細(xì)胞在內(nèi)的其他免疫細(xì)胞類型的耗竭了解尚不充分。已有的研究表明,CD4+T細(xì)胞耗竭可能確實(shí)普遍存在,而且由于CD4+T細(xì)胞與各種疾病病理學(xué)有關(guān),這種耗竭可能與臨床相關(guān)。定義各種CD4+T細(xì)胞亞群中的耗竭表型及其如何影響免疫反應(yīng)和疾病嚴(yán)重程度,對(duì)于理解各種病理學(xué)中的免疫功能障礙至關(guān)重要。
CD4+T細(xì)胞的功能
CD4+T細(xì)胞在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著廣泛的功能,其作為輔助性T細(xì)胞(Th)的作用最為人所知,包括Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)亞群。此外,CD4+T細(xì)胞允許樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)對(duì)CD8+T細(xì)胞進(jìn)行最佳啟動(dòng);為抗體類別切換提供關(guān)鍵信號(hào);促進(jìn)吞噬細(xì)胞的殺菌活性;招募中性粒細(xì)胞;影響血管生成;并且分泌細(xì)胞因子,可能還具有直接的細(xì)胞毒性功能。同樣,CD4+T細(xì)胞似乎具有顯著的可塑性,允許亞群相互轉(zhuǎn)換,擴(kuò)大其功能影響。
CD4+T細(xì)胞與抗腫瘤反應(yīng)的發(fā)展密切相關(guān),因?yàn)樗鼈兛梢栽鰪?qiáng)其他抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的殺瘤活性,如CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。已知一些CD4亞群,特別是Th2和Treg,分別通過(guò)降低抗原呈遞和抑制T細(xì)胞效應(yīng)器功能對(duì)抗腫瘤反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。
此外,某些CD4+T細(xì)胞似乎能夠直接裂解腫瘤細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞直接識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞需要II類主要組織相容性復(fù)合體(MHC),而II類MHC反式激活因子(CIITA)在小鼠乳腺癌細(xì)胞上的過(guò)度表達(dá)增加了CD4+T細(xì)胞中IFN-γ和顆粒酶B的產(chǎn)生,并限制了腫瘤的生長(zhǎng)。具有細(xì)胞毒性轉(zhuǎn)錄譜的CD4+T細(xì)胞在對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷響應(yīng)的患者中發(fā)現(xiàn)富集。
T細(xì)胞耗竭與抗原的持續(xù)作用
目前對(duì)CD4+T細(xì)胞耗竭的理解主要來(lái)自于更廣泛研究的CD8+T細(xì)胞耗竭,T細(xì)胞耗竭與抗原的持續(xù)驅(qū)動(dòng)作用息息相關(guān)。在急性感染的狀態(tài)下,幼稚的CD8+T細(xì)胞分化為短命效應(yīng)細(xì)胞(SLEC)或記憶前體效應(yīng)細(xì)胞(MPEC)。在抗原清除后,大多數(shù)SLEC死亡,而MPEC存活形成記憶性CD8+T細(xì)胞,形成長(zhǎng)期保護(hù)性免疫。
而在慢性感染下,觀察到高親和力抗原特異性的CD8+T細(xì)胞分化為SLEC迅速清除,死亡,但沒(méi)有形成MPEC亞群。相反,針對(duì)低抗原親和力的CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增、耗竭,表現(xiàn)為增殖、細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子產(chǎn)生的顯著減少,并在對(duì)抗持久性抗原的僵持中死亡。
慢性病毒感染和癌癥的一個(gè)共同特征就是,兩者都是以抗原的持久性作用為特征的長(zhǎng)期疾病。針對(duì)腫瘤抗原的幼稚CD8+T細(xì)胞首先在外周淋巴組織啟動(dòng),產(chǎn)生具有自我更新特性的干細(xì)胞樣PD-1loCD8+T細(xì)胞,在趨化因子CCL5和CXCL9的作用下,向TME遷移并形成具有效應(yīng)作用的PD-1loCD8+Tex。然而,TME中持續(xù)的抗原負(fù)荷最終迫使這些細(xì)胞持續(xù)分化為喪失功能的PD-1hiCD8+Tex。PD-1hi狀態(tài)伴隨著協(xié)同抑制受體表達(dá)的增強(qiáng)(包括Tim-3、LAG-3、CD160、2B4、TIGIT和CTLA-4)以及效應(yīng)器功能的逐漸喪失。一旦CD8+Tex進(jìn)入PD-1hi狀態(tài),表觀遺傳會(huì)強(qiáng)制阻止去分化回到功能性干細(xì)胞樣和效應(yīng)器樣PD-1lo狀態(tài)。ICB(例如,抗PD-1)促進(jìn)的抗腫瘤反應(yīng)僅來(lái)自淋巴或腫瘤內(nèi)PD-1loCD8+Tex亞群的擴(kuò)增,功能低下、ICB抵抗的PD-1hiCD8+Tex最終會(huì)凋亡。
腫瘤和慢性病毒特異性CD8+T細(xì)胞都具有與TCR信號(hào)相關(guān)基因的顯著富集(Batf、Egr2、Ezh2、Irf4、Nfatc1、Nfatc2、Nr4a1、Nr4a2和Nr4a3)。這一觀察結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了抗原的持久性參與是耗竭的主要驅(qū)動(dòng)因素。
與我們對(duì)CD8+T細(xì)胞的上述理解相比,我們目前對(duì)CD4+T細(xì)胞耗竭的理解顯然是貧乏的。CD4+T細(xì)胞耗竭的公認(rèn)定義尚未建立,需要進(jìn)一步研究以確定是否描述CD8+T細(xì)胞耗竭的標(biāo)準(zhǔn)也適用于耗竭的CD4+T細(xì)胞。
CD4+T細(xì)胞耗竭的證據(jù)
慢性感染
與急性感染相比,慢性LCMV感染誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞上的耗竭相關(guān)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)顯著增加。在其他慢性和復(fù)發(fā)性感染的CD4+T細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了這些CD8耗竭典型的抑制性受體的上調(diào),表明類似的CD4+T細(xì)胞耗竭表型。
此外重要的是,慢性感染后,在表型耗竭的CD4+T細(xì)胞中也觀察到了功能缺陷。特別是在LCMV中,抗原持續(xù)刺激的CD4+T細(xì)胞分化導(dǎo)致共抑制分子上調(diào),抗原特異性免疫亞群縮減,細(xì)胞因子產(chǎn)生減少,運(yùn)動(dòng)性降低,以及失去再次激活的響應(yīng)能力。
此外,耗竭還可以通過(guò)特定的轉(zhuǎn)錄譜來(lái)表征。這些耗竭的CD4+T細(xì)胞可以觀察到IKZF2、Klf4、PTPN22、CREM和PRDM1的上調(diào),以及ThPOK和NFAT的缺失或下調(diào)。
癌癥
在人類和小鼠的多發(fā)性實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了CD4+T細(xì)胞耗竭相關(guān)的抑制性受體表達(dá)(PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT)。臨床觀察表明,與循環(huán)系統(tǒng)或鄰近組織浸潤(rùn)性CD4+T細(xì)胞相比,腫瘤浸潤(rùn)性CD4+T細(xì)胞表達(dá)更高水平的共抑制標(biāo)記物。與慢性感染相似,這些檢查點(diǎn)的表達(dá)與更差的疾病狀態(tài)和減少的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)相關(guān)。此外,成功的抗癌治療與CD4+T細(xì)胞表面這些標(biāo)記物水平的降低有關(guān),而疾病復(fù)發(fā)與其持續(xù)或增強(qiáng)的表達(dá)呈正相關(guān)。
與CD8+T細(xì)胞耗竭一樣,許多共抑制受體也可指示T細(xì)胞的活化。因此,單憑它們的表達(dá)不足以表明真正產(chǎn)生了耗竭,同時(shí)需要功能和轉(zhuǎn)錄組相關(guān)產(chǎn)物的分析。然而,目前對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性CD4+T細(xì)胞的這種表型和功能評(píng)估仍然有所欠缺。盡管如此,目前對(duì)多種癌癥的研究表明,CD4+T細(xì)胞上T細(xì)胞耗竭的典型標(biāo)志物與疾病嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性。同樣,在使用檢查點(diǎn)抑制劑治療后,觀察到CD4效應(yīng)器功能的至少部分恢復(fù)。
這些數(shù)據(jù)證實(shí)CD4+T細(xì)胞耗竭是一種影響抗腫瘤免疫的獨(dú)特分化狀態(tài),與CD8+T細(xì)胞耗竭平行。進(jìn)一步的比較,包括耗竭和未耗竭CD4+T細(xì)胞狀態(tài)之間的表觀遺傳學(xué)和代謝特征,將是至關(guān)重要的。這將增加我們對(duì)癌癥和持續(xù)感染產(chǎn)生的復(fù)雜免疫反應(yīng)的理解,并可能提供新的治療靶點(diǎn)。
小結(jié)
與CD8+T細(xì)胞耗竭相比,CD4+T細(xì)胞耗竭在癌癥和其他疾病狀態(tài)中的影響仍然未被充分認(rèn)識(shí)。目前的研究主要提供了表型數(shù)據(jù),需要對(duì)CD8+T細(xì)胞耗竭的其他標(biāo)準(zhǔn)(如代謝譜和表觀遺傳圖譜)進(jìn)行調(diào)查,以確定CD4耗竭是否同樣包括一種獨(dú)特的和進(jìn)行中的T細(xì)胞分化狀態(tài)。
進(jìn)一步評(píng)估CD4+T細(xì)胞特異性因子對(duì)于提高我們對(duì)其耗竭機(jī)制的理解至關(guān)重要。此外,需要深入評(píng)估各種CD4+T細(xì)胞亞群對(duì)耗竭的潛在差異敏感性,以及每個(gè)CD4+T細(xì)胞亞群對(duì)抗腫瘤免疫的相對(duì)貢獻(xiàn)。明確這些對(duì)于提高我們對(duì)CD4+T細(xì)胞耗竭及其治療意義的理解至關(guān)重要。
參考文獻(xiàn):
1.CD8+ T Cell Exhaustion in Cancer. FrontImmunol. 2021; 12: 715234.
2. CD4 T-cell exhaustion: Does it exist and what are its roles in cancer? Clin Cancer Res. 2021Nov 1; 27(21): 5742–5752.
原文標(biāo)題 : CD4+T細(xì)胞耗竭
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