? 百年來，降糖藥市場就是個江湖，硝煙四起，爭斗不止。

今年上半年，全球降糖藥市場迎來了重磅炸彈。禮來的一款GLP－1／GIP雙重激動劑Tirzepatide（Mounjaro）獲得FDA批準(zhǔn)，成為全球又一新款糖尿病藥物類型。

如果說Mounjaro的出現(xiàn)，直接改寫了近十年糖尿病藥物類型的新格局，那么GIP－1受體激動劑（GIP－1RA）的誕生，則革新了整個糖尿病治療市場。

自1920年人類嘗試使用動物胰島素治療糖尿病以來，百年間，全球一共出現(xiàn)了9大類糖尿病治療藥物，既有為人熟知的雙胍類、胰島素類，也有磺脲類、糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮類（TZDs）、格列奈類、GLP－1類、DPP－IV抑制劑類、SGLT－2抑制劑類。

其中，GLP－1受體激動劑（GIP－1RA）由于降糖效果強(qiáng)、低血糖風(fēng)險低（單藥）、減肥效果好和心血管獲益等優(yōu)勢，它的出現(xiàn)更是打破了胰島素百年來的一線用藥地位。禮來此次獲批的重磅產(chǎn)品，便是該類藥物的“升級版”。

GLP－1研究領(lǐng)域的奠基人和杰出領(lǐng)袖之一，加拿大多倫多大學(xué)的Daniel Drucker教授曾樂觀預(yù)言：在不久的將來，GLP－1類藥物將取代胰島素成為糖尿病治療的主線藥物。億歐智庫在《2022年藥品市場生命周期研究之GLP－1RA篇》預(yù)測，2022年到2030年，中國GLP－1RA市場規(guī)模將從56億元增長至158億，復(fù)合增速14％。

放眼全球市場，GLP－1RA如今占到了降糖藥物市場的12％，且這個領(lǐng)域早已是多款產(chǎn)品“神仙打架”，排在前三位的度拉糖肽、利拉魯肽和司美格魯肽在短短三年間輪番搶做“世界第一”。

百年來，降糖藥市場就是個江湖，硝煙四起，爭斗不止。很長一段時間里，GLP－1RA不僅在同類里要較量，還要跟其他8個類型層出不窮的新藥比拼，一不小心便容易陷入內(nèi)外交困的窘境。

而它的“殺招”大抵有兩式，一是提高依從性，即長效和口服，后者是胰島素百年來都未能突破的關(guān)卡；二是拓展適應(yīng)癥。從肥胖癥、非酒精性脂肪肝到中樞神經(jīng)領(lǐng)域（CNS），GLP－1RA還有著更為廣闊的天地。

GLP－1RA攪動千億市場

糖尿病與心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病并稱為人類三大“慢性殺手”，由于其患病率高、患病人數(shù)多，孕育出了一個龐大的降糖藥市場。

IDF（國際糖尿病聯(lián)合會）的一組數(shù)據(jù)顯示，每年，全球范圍內(nèi)的糖尿病患者在醫(yī)療費(fèi)用方面的花費(fèi)超過7000億美金，相當(dāng)于全球總醫(yī)療費(fèi)用的八分之一。而在藥物方面，其預(yù)測，到2022年，降糖藥的市場規(guī)模將超過千億美金，達(dá)到1240億。

在這個極具吸引力的千億市場里，隨著藥物類型不斷增加，涌入玩家愈多，競爭也愈發(fā)激烈。不過，要說現(xiàn)在最風(fēng)光的，當(dāng)屬GLP－1RA。從目前的臨床應(yīng)用趨勢來看，它已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)眼里最具市場潛力的降糖藥。

上世紀(jì)60年代，“腸促胰島素效應(yīng)”的發(fā)現(xiàn)，即在相同的血糖變化水平下，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰島素分泌，催生了“腸—胰島軸”理論的誕生。隨著研究的不斷深入，胰高血糖素樣肽－1（GLP－1，Glucagon－like Peptdie－1）被發(fā)現(xiàn)，這才有了日后以GLP－1為靶標(biāo)的降糖藥開發(fā)潮。

GLP－1是由人胰島高血糖素基因編碼并由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類激素，屬于腸促胰島素家族。通俗來講，GLP－1RA以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素（降糖）分泌、抑制胰高糖素（升糖）分泌。而由于依賴葡萄糖濃度，也讓GLP－1RA降低了低血糖風(fēng)險。

只是，天然的GLP－1半衰期短，僅有3－5分鐘，不具有成藥性。因此，開發(fā)GLP－1RA，首先要突破的就是延長半衰期。從現(xiàn)有的藥物來看，目前業(yè)內(nèi)采取的方法有兩種，由此也形成兩種類別的藥物，即短效藥和長效藥。

前者是通過改變GLP－1第2或第3個N端位置的氨基酸，降低其被DPP－4酶（通過抑制DPP－4酶，業(yè)內(nèi)開發(fā)了一類治療2型糖尿病的藥物—DPP－4抑制劑）清除的可能。后者則是通過與多肽和血漿白蛋白結(jié)合，減少GLP－1RA被腎小球清除，進(jìn)一步延長半衰期。

打響GLP－1RA第一槍的藥物，誕生在短效藥領(lǐng)域。2005年，首款GLP－1RA艾塞那肽上市。此后，F(xiàn)DA接連批準(zhǔn)了數(shù)種GLP－1RA。截至現(xiàn)在，全球已上市11種GLP－1RA。

雖然GLP－1RA數(shù)量不少，各自服藥周期亦有差別，但皆可分為兩類。除了上述以短效和長效分類，另一類分法是動物源性和人源性。目前，動物源性的如艾塞那肽，它是從食量驚人卻“吃不胖”的希拉毒蜥唾液腺分泌的毒液中，提取制備的一種天然GLP－1RA，與人的GLP－1只有53％的同源性。而人源性的則有利拉魯肽，司美格魯肽，度拉糖肽和阿必魯肽等。

神仙打架改格局

2009年，全球第一款每日一次的GLP－1RA利拉魯肽率先在歐盟上市，相較于艾塞那肽的一日2次，在當(dāng)時已屬長效。直到2018年，利拉魯肽一直是GLP－1RA領(lǐng)域的王者，2017年后，其更是與度拉糖肽和司美格魯肽形成三足鼎立局面。

2019年，利拉魯肽已經(jīng)快占到全球市場銷售額的40％，而短效藥艾塞那肽和利司那肽的份額已經(jīng)可以忽略不計(jì)。不過，世上沒有常勝將軍，GLP－1RA的霸主之位很快就要易主了。

2019年后至現(xiàn)在，一周給藥一次的度拉糖肽，銷售額開始猛增，2020年，利拉魯肽就從第一的寶座下來了，新霸主度拉糖肽成為了那年GLP－1RA甚至是糖尿病藥物的銷售冠軍。

時間來到2021年，2017年上市的司美格魯肽，其銷售額已經(jīng)逼近度拉糖肽，大有趕超之勢——2021年，司美格魯肽注射液和口服藥的總銷售額已經(jīng)達(dá)到約61億美金，度拉糖肽則約為65億美金。業(yè)內(nèi)樂觀預(yù)計(jì)，司美格魯肽將有望在接下來大幅改變GLP－1RA的市場格局。

值得注意的是，談及這些藥物，就繞不開其背后的巨頭。

三大王者藥物中，除了度拉糖肽出自禮來之手，利拉魯肽和司美格魯肽皆產(chǎn)自降糖藥老字號諾和諾德。這兩家也常年?duì)帄Z降糖藥市場龍頭，只不過，從現(xiàn)有的局勢來看，諾和諾德還是占據(jù)了上風(fēng)。

而研發(fā)出利司那肽的賽諾菲，隨著該藥所占市場份額幾乎蕩然無存，其勢頭也稍顯頹勢。2019年12月，賽諾菲更是宣布退出糖尿病和心血管領(lǐng)域的藥物研發(fā)。

目前，諾和諾德在降糖藥領(lǐng)域的核心產(chǎn)品是司美格魯肽，該品類有皮下注射制劑Ozempic（司美格魯肽注射液）以及口服制劑Rybelsus（司美格魯肽）。此外便是利拉魯肽和司美格魯肽注射液的高劑量版本W(wǎng)egovy（減肥適應(yīng)癥），兩者銷售額在2021年合計(jì)13．35億美金。

2020年上半年，司美格魯肽首次超越利拉魯肽，成為諾和諾德銷售額且增速第一的藥品。與此同時，利拉魯肽銷售額呈現(xiàn)同比下降19％。而隨著更具高依從性的口服制劑Rybelsus在美獲批上市，且被美國納入醫(yī)保范圍，它的表現(xiàn)將有望超越利拉魯肽甚至司美格魯肽注射液。

有數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球GLP－1RA市場達(dá)到160億美金，諾和諾德和禮來把控著這個領(lǐng)域，市場集中度高。其中，諾和諾德分得近52％的份額，而禮來則為39％，依托三大GLP－1RA，它們已經(jīng)占據(jù)了這個市場90％左右的份額。根據(jù)Evaluate Pharma的預(yù)測，2022年，諾和諾德將依舊穩(wěn)坐糖尿病市場“第一把交椅”。

國內(nèi)GLP－1RA格局變化在即

在歐美發(fā)達(dá)國家，GLP－1RA早已是降糖藥市場舉足輕重的角色。結(jié)合IMS數(shù)據(jù)測算和諾和諾德的報(bào)告，全球GLP－1RA占到降糖藥物市場的12％。其中，北美比例最高，達(dá)到14％。

但眼下，這一幕在中國尚未能看到。由于起步時間晚和價格敏感性高，GLP－1RA在中國降糖藥市場占比極低，僅為1％左右。遠(yuǎn)低于同為亞洲國家的日本和韓國，后兩者皆占5％左右。市場規(guī)模小，行業(yè)也正處于品種導(dǎo)入和產(chǎn)品研發(fā)期，換言之，中國的GLP－1RA市場空間尚存巨大機(jī)會待企業(yè)去發(fā)掘。

仁會生物和豪森藥業(yè)，是最先在GLP－1RA有所突破的兩家企業(yè)。兩家的產(chǎn)品貝那魯肽（誼生泰）和聚乙二醇洛塞那肽（孚來美）分別在2016年和2019年獲批上市。

其中，貝那魯肽還是目前全球唯一一款氨基酸序列與人源完全一致的GLP－1RA。依靠這款極具意義的藥物，仁會生物也于2020年沖刺科創(chuàng)板，但一年后主動終止了注冊。彼時，對于其核心產(chǎn)品貝那魯肽，報(bào)端可見對該藥前景的質(zhì)疑。

事實(shí)的確不是那么樂觀。貝那魯肽自上市以后，銷售情況就有些不如人意。招股書顯示，到2019年，貝那魯肽的銷售額僅為5．5千萬元，占仁會生物總營收的98．26％，在GLP－1RA細(xì)分市場占有率為4．6％。仁會生物的解釋是該藥仍處于市場導(dǎo)入期。

但如若橫向?qū)Ρ绕渌�藥物，貝那魯肽需要一日注射三次，且需在餐�?分鐘注射，不僅是頻次最高且使用條件較為苛刻，其價格優(yōu)勢也不明顯——有數(shù)據(jù)顯示其月治療費(fèi)用為1650元，同為短效的艾塞那肽只需1500元左右。種種硬傷，造成了其如今的局面。

再看豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽，作為中國首個自主創(chuàng)新長效GLP－1類降糖藥物，也是全球第一款PEG化的長效降糖藥物，它的使用頻次是一周一次。2020年進(jìn)入醫(yī)保后，日治療費(fèi)用只需自付8元。雖然其銷售情況未知，但從依從性和價格上，聚乙二醇洛塞那肽無疑要優(yōu)于貝那魯肽。

盡管有兩款國產(chǎn)產(chǎn)品，但中國GLP－1RA市場份額的超90％都被進(jìn)口藥所占據(jù)。目前，國內(nèi)共有7款進(jìn)口的GLP－1RA。

截圖自《2022年藥品市場生命周期研究之GLP－1RA篇》（下同）

其中，諾和諾德的利拉魯肽在中國市場最暢銷。諾和諾德在中國的GLP－1RA市場也占據(jù)絕對統(tǒng)治地位。2021年，其中國區(qū)的GLP－1RA銷售額達(dá)到18億元，同比增長73％。不過，隨著司美格魯肽注射液（諾和泰）2021年進(jìn)入中國市場，億歐智庫則預(yù)測2022年，其市場份額將超過度拉糖肽甚至接近利拉魯肽（2011年國內(nèi)上市）。

另外一款暢銷的藥物則是阿斯利康的艾塞那肽微球，為國內(nèi)首個長效GLP－1RA。該藥是對艾塞那肽進(jìn)行改進(jìn)，由一日兩次的短效變成了一周一次的長效。

由于利拉魯肽和艾塞那肽微球在中國的專利已到期，鑒于此前的銷售佳績，國內(nèi)一邊是仿制藥企紛紛開始發(fā)力，另一邊，原研藥企攢足了勁。

2021年，有業(yè)內(nèi)人士分析得出，國內(nèi)GLP－1市場規(guī)模首次突破20億元，達(dá)到24．6億元人民幣�？梢哉f，相比五年前，局勢已經(jīng)大為改觀，增長接近10倍。群雄逐鹿，同臺競技的場面，很快就要在中國市場看到了。

先看仿制藥。億歐智庫在報(bào)告中指出，當(dāng)前已經(jīng)有大量國內(nèi)企業(yè)布局相關(guān)仿制藥，核心專利到期后，預(yù)計(jì)陸續(xù)會有仿制藥上市。有數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)仿制利拉魯肽的企業(yè)有11家，仿制艾塞那肽及艾塞那肽微球的有6家。其中，億歐智庫的數(shù)據(jù)顯示，仿制利拉魯肽注射液進(jìn)展最快的是九源基因（華東醫(yī)藥），已提交上市申請。

此外，度拉糖肽和司美格魯肽的核心專利到期時間為2024年和2026年，一些企業(yè)如通化東寶已經(jīng)開始提前布局，進(jìn)行臨床前研究。

再看原研藥。億歐智庫的數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)有超20家藥企正在對GLP－1靶點(diǎn)藥物進(jìn)行新藥研發(fā)，包括一些藥企選擇在艾塞那肽基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾，開發(fā)長效的GLP－1RA，一些則專注于口服藥，如恒瑞醫(yī)藥自主開發(fā)了口服GLP－1RA SHR－2042，于2021年時進(jìn)入了Ⅰ期臨床；華東醫(yī)藥于2017年從美國vTv Therapeutics LLC引進(jìn)口服GLP－1RA TTP273；上個月，信立泰的口服GLP－1RA SAL0112片亦申報(bào)臨床。

根據(jù)藥監(jiān)局審批及各藥企產(chǎn)品臨床進(jìn)展，億歐智庫在上述報(bào)告中表示，長效藥已經(jīng)成為絕大部分企業(yè)研發(fā)的共識，且將有越來越多的國產(chǎn)醫(yī)藥企業(yè)在GLP－1RA上進(jìn)行研發(fā)投入。而在2028年至2030年，國內(nèi)的GLP－1RA創(chuàng)新和仿制產(chǎn)品將迎來集中上市階段，為39個。

新老玩家掘金新市場

眼下，全球開發(fā)GLP－1RA的重點(diǎn)除了在延長半衰期上下功夫，研制口服制劑也是各家發(fā)力的方向，以期找到一個高依從性和療效兼具的產(chǎn)品。

事實(shí)上，對于糖尿病患者而言，大部分產(chǎn)品的服藥方式都需要注射。而為了解決這個問題，早在胰島素被發(fā)明的第二年，就有科學(xué)家嘗試研制口服胰島素。但在這之后的一百年里，口服胰島素從未研制成功。

藥代動力學(xué)反應(yīng)的缺失，是口服胰島素開發(fā)的一個主要挑戰(zhàn)，而這在GLP－1上并非難事。對于口服GLP－1RA開發(fā)而言，攝食及藥物間相互作用的潛在危害才是其主要挑戰(zhàn)。2019年，諾和諾德的口服司美格魯肽攻克了難題，成功上市，由此也掀起了一股開發(fā)熱潮。

禮來與羅氏旗下的日本中外制藥株式會社達(dá)成協(xié)議，開發(fā)口服GLP－1RAOWL833。與此同時，日本中外制藥株式會社自己也在開發(fā)艾塞那肽的口服制劑ORMD－0901。諾和諾德為了克服司美格魯肽生物利用度低的問題，又埋頭研制新一代口服GLP－1RA，該藥將有望劑量大幅縮減且半衰期更長。

口服是服藥方式上的改革。在降糖藥市場這個千億江湖里，面對著傳統(tǒng)藥物和其他新型制劑的較量，GLP－1RA的競爭可謂激烈，而對于它來說，突破方向也不止一個。

降糖藥領(lǐng)域的另一巨頭禮來，就在拓展多靶點(diǎn)的GLP－1RA。其重磅產(chǎn)品GLP－1／GIP雙重激動劑Mounjaro已于上個月獲得FDA上市批準(zhǔn)。

事實(shí)上，諾和諾德在雙重激動劑上的布局要早于禮來，但奈何沒有顯示出優(yōu)效。禮來的反擊，宣告了新的市場格局將形成。研究機(jī)構(gòu)Refinitiv的調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)2026年Mounjaro的銷售額將達(dá)到47億美元。

禮來方面還曾表示，除了幫助2型糖尿病患者控制血糖之外，Mounjaro的一項(xiàng)后期試驗(yàn)表明，在達(dá)到控制血糖目標(biāo)的同時，也能幫助肥胖患者減輕體重，并且能將受試者的平均體重首次降低超過20％。

誠然，眼下GLP－1RA在減肥適應(yīng)癥上競爭激烈。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA目前僅批準(zhǔn)了6款肥胖癥長期治療藥物，市場仍較為緊俏。在這6款藥品中，利拉魯肽獨(dú)占鰲頭，2019年的數(shù)據(jù)顯示，它占到了全球肥胖處方藥市場56％的市場份額。

2021年，諾和諾德的司美格魯肽也獲批了肥胖適應(yīng)癥。在中國，華東醫(yī)藥利拉魯肽減肥適應(yīng)癥正處于III期臨床，仁會生物亦在該適應(yīng)癥上攻堅(jiān)。

而在糖尿病和肥胖癥之外，一些玩家則已經(jīng)將觸手伸得更長，開始將GLP－1RA的適應(yīng)癥拓展至非酒精性脂肪肝（NASH）、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域。億歐智庫在報(bào)告中表示，隨著研究的深入開展，GLP－1RA的適應(yīng)癥將有望得到拓展，生命周期將大大延長。

NASH領(lǐng)域，去年7月份，默沙東登記了一項(xiàng)Efinopegdutide （MK－6024） vs司美格魯肽治療非酒精性脂肪肝的頭對頭IIa期臨床試驗(yàn)。據(jù)悉，Efinopegdutide是一款GLP－1／GCGR雙重激動劑。

不過，NASH的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，治療方法開發(fā)也頗為艱難。近日，諾和諾德的司美格魯肽治療NASH的II期臨床就以失敗告終。目前，諾和諾德仍舊在全球開展司美格魯肽治療NASH的臨床試驗(yàn)，這其中也包括中國。

而在帕金森病領(lǐng)域，眾多老玩家已拿其上市產(chǎn)品再度開發(fā)。科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，GLP－1RA用于治療糖尿病時，其原理是結(jié)合胰腺中的GLP‐1受體介導(dǎo)胰島素釋放。而GLP－1受體也存在于腦部。腦部胰島素信號在神經(jīng)元代謝、修復(fù)以及突觸傳遞的過程中同樣起重要作用。

眼下，阿斯利康的艾塞那肽正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2023年完成試驗(yàn)。諾和諾德的利拉魯肽，也在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于今年9月完成。

結(jié)語：

自胰島素被發(fā)明的百年來，有著千億美金規(guī)模的降糖藥市場便有如一個江湖，各大門派層出不窮互相廝殺。而在這眾多更新迭代的產(chǎn)品里，GLP－1RA無疑是眼下最閃耀的明星——除了降糖，在它身上還有著諸多的可能性。隨著研發(fā)如火如荼，GLP－1RA能否就此引領(lǐng)一個全新的時代，唯有拭目以待。

參考資料：

1． 億歐智庫：《2022年藥品市場生命周期研究之GLP－1RA篇》

2． 生物谷：《GLP－1類藥物有望替代胰島素成為2型糖尿病的一線治療的更佳選擇》

3． 國信證券：《GLP－1受體激動劑：獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷的降糖藥物》

4． 仁會生物招股書

本文來源于億歐網(wǎng)，原創(chuàng)文章，作者：林怡齡。作者：林怡齡      

       原文標(biāo)題 : 降糖只有胰島素？新型藥物正撬動千億美金市場