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模型演示了RNA剪接缺陷如何導(dǎo)致阿爾茨海默病

科學(xué)家們創(chuàng)建了一個(gè)模型來(lái)研究 RNA 剪接缺陷在阿爾茨海默病中的作用,揭示了神經(jīng)元過(guò)度興奮引起的退化和毒性

圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院10月13日消息

幾十年來(lái),研究人員一直對(duì)神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)感到困惑,但阻止或逆轉(zhuǎn)該疾病對(duì)大腦影響的治療方法仍然難以找到。圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院(St. Jude Children’s Research Hospital)的科學(xué)家們最近為解開(kāi)這一難題增添了重要的一環(huán),他們創(chuàng)造了一種比以往模型更接近人類疾病的小鼠模型。研究結(jié)果近日發(fā)表在《自然-衰老》(Nature Aging)雜志上。

研究于2022年10月12日發(fā)表在《Nature Aging》雜志上

研究人員使用他們的新模型來(lái)發(fā)現(xiàn) RNA 剪接缺陷是如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變的。RNA 剪接(RNA splicing)是一種去除非編碼基因序列并將蛋白質(zhì)編碼序列連接在一起的過(guò)程

RNA 剪接是轉(zhuǎn)錄和翻譯之間的重要步驟,” 通訊作者 Junmin Peng  博士說(shuō),他是圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)和發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)系以及蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)中心的博士,他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究,“這在大腦中尤為重要,因?yàn)槲覀冎?strong>大腦的細(xì)胞多樣性比身體其他任何器官都要多,而剪接被認(rèn)為是產(chǎn)生蛋白質(zhì)多樣性的重要過(guò)程!

Peng 和其他人之前的工作揭示了 RNA 剪接機(jī)制的一個(gè)特殊成分,稱為 U1 小核核糖核蛋白(snRNP),在阿爾茨海默病患者的大腦中產(chǎn)生聚集物。U1 snRNP 復(fù)合體在 RNA 剪接中是必不可少的。

現(xiàn)在,Peng 和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明了 U1 snRNP 的功能障礙會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性變,為阿爾茨海默病的治療開(kāi)辟了新的研究途徑。研究發(fā)現(xiàn),由于U1 snRNP 病理導(dǎo)致的 RNA 剪接功能障礙有助于導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。

Peng 說(shuō):“我們之前的工作表明,U1 snRNP 是大腦中形成纏結(jié)狀結(jié)構(gòu)的一種聚集體,但這只是描述性的,直到現(xiàn)在我們才了解這種病理與疾病表型之間的聯(lián)系機(jī)制。”

(從左至右)Junmin Peng 博士和 Ping-Chung Chen 博士

獨(dú)特的模型將 RNA 剪接缺陷與神經(jīng)元超興奮性聯(lián)系起來(lái)

研究人員創(chuàng)建了一種名為 N40K-Tg 的 RNA 剪接缺陷小鼠模型。當(dāng)科學(xué)家們解除對(duì)剪接機(jī)制的控制時(shí),他們觀察到了基本的神經(jīng)退行性變,但他們想了解為什么會(huì)這樣。

Pwng 說(shuō):“剪接機(jī)制是如此重要,在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)建一個(gè)模型來(lái)研究它是一個(gè)真正的挑戰(zhàn)。我們能夠創(chuàng)建一個(gè)只發(fā)生在神經(jīng)元中的剪接功能障礙模型。這個(gè)模型證明了剪接功能障礙會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元毒性和認(rèn)知障礙。”

抑制神經(jīng)元活性可以防止大腦過(guò)度興奮。如果抑制神經(jīng)元的活性被抑制,神經(jīng)元會(huì)變得更加活躍,但它會(huì)引起毒性。研究人員發(fā)現(xiàn),新小鼠模型中的突觸蛋白受到了顯著影響,特別是與抑制神經(jīng)元活性有關(guān)的蛋白質(zhì)。

興奮性毒性非常重要,因?yàn)樵诎柎暮D☆I(lǐng)域已經(jīng)知道了,” Peng 說(shuō),“甚至在 20-30 年前,人們就認(rèn)識(shí)到神經(jīng)元變得超級(jí)興奮,現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn),剪接機(jī)制可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病患者興奮性毒性的原因!

RNA 剪接缺陷和 β-淀粉樣蛋白聚集結(jié)合

阿爾茨海默病的一個(gè)標(biāo)志是大腦中 β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的聚集。Peng 之前的工作揭示了 U1 snRNP 在大腦中也會(huì)形成聚集物,但科學(xué)家們無(wú)法研究 U1 snRNP 功能在疾病中的作用,直到他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)擾動(dòng)U1 snRNP 功能導(dǎo)致 RNA 剪接缺陷的模型。

為了了解 RNA 剪接缺陷在 β-淀粉樣蛋白聚集情況下的行為,研究人員將他們的小鼠模型與 β-淀粉樣蛋白模型交叉。這兩種類型的毒性攻擊一起重塑了大腦的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組,解除了對(duì)突觸蛋白質(zhì)的調(diào)控,加速了認(rèn)知能力的下降。

Peng 說(shuō):“從最初的行為到細(xì)胞生物學(xué),再到現(xiàn)在的分子機(jī)制,我們已經(jīng)描述了 RNA 剪接機(jī)制對(duì)阿爾茨海默病神經(jīng)元興奮性毒性的潛在貢獻(xiàn)。”

這個(gè)交叉小鼠模型比早期的模型更接近人類的阿爾茨海默病,可能對(duì)未來(lái)的疾病研究有用。

創(chuàng)辦于1962年的圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院

參考文獻(xiàn)

Source:St. Jude Children's Research Hospital

Model demonstrates how RNA splicing defects contribute to Alzheimer’s disease

Reference:

Chen, PC., Han, X., Shaw, T.I. et al. Alzheimer’s disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment. Nat Aging (2022). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0

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       原文標(biāo)題 : 模型演示了RNA剪接缺陷如何導(dǎo)致阿爾茨海默病

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